L'essai J-ALEX : l'alectinib en première ligne est-il un nouveau standard de soins ? | RegTech
Chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique à lymphome kinase anaplasique (ALK) positif, les options thérapeutiques en première et deuxième ligne deviennent de plus en plus complexes. Aux Etats-Unis, le crizotinib et le céritinib sont tous deux approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour une utilisation en première ligne, le céritinib, l’alectinib et plus récemment le brigatinib ayant tous reçu l’approbation de la FDA pour une utilisation en deuxième ligne après progression de la maladie sous crizotinib (1). Plusieurs autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l’ALK sont à l’étude, le lorlatinib ayant récemment reçu la désignation de percée de la FDA en tant que traitement de deuxième ligne et l’ensartinib ayant également montré une efficacité significative chez les patients prétraités par des ITK de l’ALK (2,3).
Dans les essais de phase III de première ligne PROFILE 1014 avec le crizotinib et ASCEND-4 avec le céritinib, ces agents ont été comparés directement à une chimiothérapie à doublet de platine chez des patients atteints de CBNPC avancé positif pour l’ALK n’ayant jamais été traités. Les deux essais ont satisfait au critère principal d’amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie standard (4,5). Le crizotinib 250 mg deux fois par jour comparé au cisplatine ou au carboplatine plus pemetrexed a montré un bénéfice en termes de SSP de 10,9 contre 7 mois et un taux de réponse objective (ORR) de 74% contre 45% avec la chimiothérapie (4). Dans l’étude ASCEND-4, le céritinib à la dose de 750 mg par jour a entraîné une SSP médiane de 16,6 mois par rapport à 8,1 mois avec quatre cycles de cisplatine ou de carboplatine plus pemetrexed suivis d’un traitement d’entretien par pemetrexed (HR 0,55, IC 95 % 0,42-0,73). Le céritinib a présenté un ORR de 72,5 % contre 26,7 % avec la chimiothérapie (5). Le crizotinib a ensuite été approuvé comme agent de choix en première ligne en novembre 2013, et le céritinib a été approuvé en tant qu’option initiale par la FDA en mai 2017.
Contrairement au plan d’étude des essais ci-dessus utilisant la chimiothérapie comme comparateur, l’essai J-ALEX a été le premier essai randomisé de phase III à comparer directement deux inhibiteurs d’ALK (alectinib versus crizotinib) en première ligne (6). L’alectinib est un puissant inhibiteur d’ALK de deuxième génération connu pour sa pénétration importante dans le système nerveux central (SNC) ainsi que pour son activité contre plusieurs mutations de résistance connues au crizotinib (7). Lors d’une étude japonaise de phase I/II à bras unique menée auprès de patients atteints de CBNPC ALK positif prétraités par chimiothérapie, mais n’ayant jamais reçu d’inhibiteur d’ALK, l’alectinib a montré un ORR de 93,5 % avec une PFS médiane qui n’était pas atteinte au moment de l’analyse des données (8). Cette réponse impressionnante et cette SSP prolongée ont préparé le terrain pour l’essai de phase III de plus grande envergure J-ALEX, dont le plan d’étude et les résultats présentés ici seront discutés.
L’essai J-ALEX était un essai multicentrique ouvert de phase III mené exclusivement au Japon sur 41 sites d’étude. Entre novembre 2013 et août 2015, 207 patients japonais atteints d’un CBNPC ALK positif de stade IIIB/IV, qui avaient déjà reçu 0 à 1 ligne de chimiothérapie, mais pas de TKI ALK préalable, ont été randomisés entre l’alectinib 300 mg deux fois par jour et le crizotinib 250 mg deux fois par jour. Les patients devaient être âgés d’au moins 20 ans et la positivité de l’ALK devait être confirmée par immunohistochimie (IHC) et hybridation in situ en fluorescence (FISH), ou par réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR) si les premiers tests n’étaient pas concluants. Les patients devaient présenter au moins une lésion mesurable et la réponse était mesurée à l’aide des critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Les patients étaient exclus s’ils avaient déjà reçu un inhibiteur d’ALK, s’ils présentaient des signes radiographiques actuels ou antérieurs de pneumopathie interstitielle, s’ils présentaient des métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques ou tout type d’épanchement nécessitant un drainage (6).
Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir l’alectinib ou le crizotinib, avec une stratification supplémentaire en fonction du statut de performance, du stade de la maladie ou de la ligne de traitement. Les caractéristiques des patients étaient globalement bien équilibrées, à une exception près : des métastases cérébrales étaient présentes chez 27,9 % des patients du groupe crizotinib contre 13,6 % dans le groupe alectinib. Il est intéressant de noter qu’environ un tiers des patients de chaque groupe avaient reçu une ligne de chimiothérapie avant d’être admis. Le critère d’évaluation principal était la PFS, les critères d’évaluation secondaires étant la survie globale (OS), le ORR, la durée de la réponse (DOR), le délai de réponse (TTR), la qualité de vie liée à la santé, la sécurité et le délai d’apparition des métastases cérébrales si elles sont absentes au départ, ou le délai de progression des métastases cérébrales si elles sont présentes au départ (6).
Au moment de l’analyse intermédiaire prévue, la SSP médiane n’était pas atteinte dans le bras alectinib (20,3 mois à l’extrémité inférieure de l’IC) et était de 10,2 mois dans le bras crizotinib (HR 0,34, IC 99,7% 0,17-0,70). Le RRO de l’alectinib dans la population en intention de traiter était de 85,4 % (IC 95 % 78,6-92,3) contre 70,2 % (IC 95 % 61,4-79) dans le groupe crizotinib. Dans le sous-groupe de patients présentant des métastases cérébrales, on a également constaté une amélioration frappante de la réponse à l’alectinib (HR 0,08, IC à 95% 0,01-0,61). Pour les patients présentant des lésions métastatiques cérébrales au départ, le HR pour le temps jusqu’à la progression d’une lésion métastatique cérébrale ou le décès était de 0,16 (IC à 95% 0,02-1,28), et pour les patients sans lésions métastatiques cérébrales au départ, le HR pour le temps jusqu’à l’apparition d’une lésion métastatique cérébrale ou le décès était de 0,41 (IC à 95% 0,17-1,01). Les effets indésirables de tous grades étaient en faveur de l’alectinib, les effets secondaires les plus fréquents dans le bras alectinib étant la constipation (35%), la rhinopharyngite (20,4%) et la dysgueusie (18,4%). Dans le groupe crizotinib, les nausées (74 %), la diarrhée (73,1 %), les vomissements (57,5 %), les troubles visuels (54,8 %), la dysgueusie (51,9 %), la constipation (44,2 %) et l’élévation des transaminases (31 %) ont tous augmenté de façon significative. En termes d’OS, les données restent actuellement immatures. Sur la base de ces résultats, les auteurs ont conclu que l’alectinib devrait devenir le nouveau standard de soins en tant que traitement de première ligne pour le NSCLC avancé ALK positif (6).
Les résultats de cette étude sont certainement convaincants. Les principaux inconvénients de l’étude sont les suivants : (I) elle a été menée exclusivement chez des patients japonais ; (II) il y avait un pourcentage relativement élevé de patients ayant déjà été exposés à la chimiothérapie ; et (III) il y avait un pourcentage significativement plus élevé de patients présentant des métastases cérébrales dans le bras crizotinib par rapport au bras alectinib, dans l’ensemble, l’étude a été bien faite, et les deux derniers facteurs ne semblent pas avoir eu un impact négatif sur les résultats. La question la plus importante qui a émergé après la présentation des résultats initiaux de J-ALEX à l’ASCO en 2016 était de savoir si l’alectinib devait remplacer le crizotinib dans le cadre d’un traitement initial. Aucune donnée de survie n’avait été rapportée et les experts ont débattu de manière appropriée pour savoir si ces résultats pouvaient être appliqués à une population plus large. Au Japon, l’impressionnant bénéfice en termes de SSP, combiné à un profil d’effets secondaires plus tolérable et à une meilleure pénétration dans le SNC, a conduit à l’approbation japonaise de l’alectinib comme choix de première ligne. Bien que, pour le reste du monde, il restait un certain scepticisme avec les résultats très attendus de l’essai ALEX attendus pour voir si les résultats de J-ALEX pourraient être confirmés à l’échelle mondiale.
L’attente des résultats d’ALEX n’a duré qu’un an avec J-ALEX présenté à l’ASCO 2016 et ALEX à l’ASCO 2017 avec une publication simultanée en juin 2017. L’essai ALEX était un essai international de phase III lancé sur 161 sites dans 31 pays, avec 303 patients atteints de NSCLC métastatique ALK positif naïfs de tout traitement, randomisés entre l’alectinib 600 mg deux fois par jour ou le crizotinib 250 mg deux fois par jour, la PFS étant à nouveau le critère d’évaluation principal (9). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient le temps jusqu’à la progression du SNC, l’ORR, le DOR, l’OS, la qualité de vie et la sécurité. Après un suivi de 17,6 mois dans le bras crizotinib et de 18,6 mois dans le bras alectinib, la PFS médiane n’a pas été atteinte dans le bras alectinib contre 11,1 mois avec le crizotinib (HR 0,47, IC 95% 0,34-0,67, P<0,001). L’effet a été observé dans presque tous les sous-groupes, à l’exception des fumeurs et des patients ayant un indice ECOG de 2, bien que ces derniers représentent un petit nombre de patients. Le temps jusqu’à la progression du SNC était également significativement plus long avec l’alectinib, avec un taux d’incidence à 12 mois de la progression du SNC de 9,4% (IC 95% 5,4-14,7) avec l’alectinib contre 41,4% (IC 95% 33,2-49,4) dans le bras crizotinib. Parmi les patients présentant des métastases mesurables du SNC à l’inclusion, 81% (IC 95% 58-95) ont eu une réponse dans le bras alectinib contre 50% (IC 95% 28-72) dans le bras crizotinib, avec 38% dans le bras alectinib ayant obtenu une réponse complète. L’ORR était de 82,9% (IC 95% 76-88,5) dans le bras alectinib contre 75,5% (IC 95% 67,8-82,1) dans le bras crizotinib, 41% des patients dans le bras alectinib ayant présenté des effets indésirables de grade 3-5 contre 50% dans le bras crizotinib. Les données sur la SG médiane au moment de l’analyse étaient immatures mais ne favorisaient clairement aucun des deux bras (9).
La conception de l’essai ALEX différait de celle de l’essai J-ALEX en ce que la population étudiée comprenait des patients de plusieurs pays, que la dose d’alectinib utilisée était de 600 mg deux fois par jour contre 300 mg deux fois par jour et que les patients étaient naïfs de traitement, alors que ceux de l’essai J-ALEX pouvaient avoir reçu une chimiothérapie initialement. Les résultats des deux essais se sont néanmoins étroitement reflétés et ont clairement démontré qu’en première ligne, l’alectinib est supérieur au crizotinib en termes de SSP, de TRO, de réponse du SNC et de toxicité. Dans l’essai J-ALEX, 300 mg deux fois par jour, comparé à 600 mg deux fois par jour dans l’essai ALEX, semble présenter des taux de réponse comparables et des effets indésirables potentiellement plus faibles, 26 % des patients de l’essai J-ALEX présentant au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4 contre 41 % dans l’essai ALEX présentant au moins un effet secondaire de grade 3. En ce qui concerne la réponse du SNC, dans l’étude J-ALEX, seulement 13,6 % des patients présentaient des lésions cérébrales mesurables dans le groupe de l’alectinib, contre 42 % dans l’étude ALEX. Ainsi, malgré des réponses appréciables du SNC dans les deux groupes, il est difficile d’établir des comparaisons de dosage en raison de la petite taille de l’échantillon positif du SNC dans l’étude J-ALEX. Néanmoins, ces données confirment la pénétration significative de l’alectinib dans le SNC, un autre avantage supplémentaire des inhibiteurs d’ALK de deuxième génération par rapport au crizotinib de première classe.
Avec le succès de J-ALEX et d’ALEX montrant la supériorité de l’alectinib sur le crizotinib en première ligne, une question importante qui se pose est la suivante : Est-il préférable de commencer par un inhibiteur d’ALK de deuxième génération comme l’alectinib ou le céritinib, ou est-il préférable de suivre un traitement séquentiel avec le crizotinib suivi d’un inhibiteur d’ALK de deuxième génération au moment de la progression ? Les données sur la SG étant immatures dans les essais J-ALEX et ALEX, on peut hypothétiquement analyser la SSP. Si la PFS moyenne avec le crizotinib en première ligne, comme on l’a vu dans l’essai PROFILE 1014, est d’environ 11 mois et que celle de l’alectinib ou du céritinib au moment de la progression du crizotinib est d’environ 7-8 mois (10,11), alors un agent de première ligne de deuxième génération devrait dépasser 19 mois pour être considéré comme supérieur à l’approche séquentielle. Dans les essais J-ALEX et ALEX, l’alectinib n’avait pas atteint de SSP médiane au moment de l’analyse, bien que les extrémités basses des IC de SSP étant de 20,3 et 17,7 mois dans les essais J-ALEX et ALEX respectivement, la tendance est certainement supérieure à 19 mois. Le brigatinib, l’agent de deuxième ligne le plus récemment approuvé, a montré dans un essai de phase I/II chez des patients atteints de CBNPC ALK positif précédemment traités, une SSP médiane de 13,2 mois, le premier ALK TKI à montrer une SSP de plus d’un an, au moins en deuxième ligne (12). Cela repousse encore plus loin la marge hypothétique de la SSP séquentielle si le crizotinib est utilisé d’emblée suivi d’un médicament comme le brigatinib.
Par conséquent, la sélection d’un agent de première ligne est peut-être un peu plus complexe qu’il n’y paraît. Dans l’ensemble, cependant, les résultats de J-ALEX et ALEX avec l’alectinib en première ligne sont convaincants et reproductibles, montrant clairement un avantage en termes de SSP, ainsi qu’une meilleure tolérance et une meilleure pénétration dans le SNC avec l’alectinib par rapport au crizotinib. Il serait difficile d’imaginer que l’alectinib ne soit pas approuvé par la FDA en tant que choix de première ligne et qu’il remplace le crizotinib en tant que nouvelle norme de soins. De plus, si les données de survie sont positives, l’alectinib sera sans aucun doute l’inhibiteur d’ALK de premier choix chez les patients atteints de CBNPC avancé ALK positif. L’utilisation du céritinib en première intention reste un peu moins claire, et sa popularité pourrait être limitée par une toxicité gastro-intestinale accrue à la posologie standard, bien que cela puisse être atténué par une posologie plus faible et par la prise du médicament avec de la nourriture.
En l’absence de données de survie fermes pour soutenir un inhibiteur d’ALK plutôt qu’un autre, il est juste de dire que chaque patient doit être abordé individuellement en ce qui concerne le traitement, plusieurs facteurs étant pris en compte. L’accès aux différents inhibiteurs de l’ALK, les effets secondaires des différents médicaments, les comorbidités sous-jacentes, la préférence du patient, le coût, la présence de métastases du SNC et l’effet prévu d’un traitement séquentiel sont autant de considérations importantes. Le traitement du CBNPC ALK positif est également de plus en plus dicté par les mutations de résistance de l’ALK, ces mutations étant plus fréquentes après un traitement par des inhibiteurs de l’ALK de deuxième génération, et la mutation G1202R conférant une résistance à tous les médicaments de deuxième génération (13). Il est peut-être moins important de savoir quel inhibiteur d’ALK un patient reçoit au départ que de savoir comment il est pris en charge de manière séquentielle en fonction de l’évolution de la biologie de sa tumeur, en choisissant un inhibiteur d’ALK spécifique qui se révèle sensible à une mutation particulière. D’autres mécanismes de résistance jouent également un rôle et seront pris en compte dans le traitement ultérieur. Ce niveau de soins personnalisés pourrait finalement être la façon de prolonger la vie le plus longtemps dans ce sous-ensemble de patients atteints de CBNPC.
En conclusion, il est incroyable de penser qu’avant août 2011, la chimiothérapie était la seule option pour les patients atteints de CBNPC ALK positif à un stade avancé. Aujourd’hui, il existe un total de quatre thérapies ALK approuvées par la FDA, et d’autres sont en cours de développement. En première ligne, le crizotinib et le céritinib restent les options approuvées par la FDA, mais ce paysage thérapeutique va bientôt changer à la lumière des résultats des essais J-ALEX et ALEX mentionnés plus haut. De plus, le brigatinib et l’ensartinib font actuellement l’objet d’une évaluation par rapport au crizotinib en tant qu’agents de première ligne, et ces résultats pourraient modifier davantage l’algorithme de traitement initial (14,15). L’avenir du traitement du CBNPC ALK positif est sans aucun doute prometteur, avec de multiples options thérapeutiques à la fois en première ligne et après progression.