Qu'est-ce qui provoque l'atonie musculaire en REM ? | RegTech

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L’IMPORTANT ET PROVOCANT PAPIER DE BROOKS ET PEEVER1 DÉCRIT DES EXPÉRIENCES SUR DES RATS ADULTES FREELY BEHAVING INSTRUMENTIS QUI abordent la question de savoir si la transmission synaptique inhibitrice est responsable de l’atonie musculaire observée en sommeil paradoxal. L’importance de l’augmentation des entrées synaptiques inhibitrices (glycinergiques et peut-être dans une moindre mesure GABAergiques) vers les motoneurones (MNs) comme facteur clé causant l’atonie du REM a été un principe sous-jacent de la physiologie du sommeil.2 Brooks et Peever1 ont utilisé l’application locale de médicaments par microdialyse dans le pool moteur trigéminal pour démontrer que l’inhibition médiée par les récepteurs glycine et GABAA n’est pas la cause principale de l’atonie du REM. Cette étude s’appuie sur les travaux antérieurs du groupe de Richard Horner3,4, qui a utilisé la même approche expérimentale appliquée au pool moteur hypoglossal, et les étend aux MN non respiratoires. Dans ces travaux, Morrison et al.3 ont conclu que l’inhibition médiée par la glycine et les récepteurs GABAA n’apporte qu' »une faible contribution à la suppression marquée de l’activité du génioglosse… dans les périodes de sommeil paradoxal naturel. »

Un résultat nouveau clé dans l’étude de Brooks et Peever1 sont les données présentées où la strychnine (pour bloquer les récepteurs de la glycine), la bicuculline (pour bloquer les récepteurs GABAA) et l’AMPA (pour exciter les récepteurs AMPA glutamatergiques) ont tous été co-appliqués au pool moteur trigéminal pendant différents états comportementaux. On aurait pu penser que ce « cocktail » aurait été un « cocktail » excitateur extrêmement puissant et qu’il aurait entraîné une activation prononcée des MN du trijumeau (masséter) même pendant l’atonie du REM. Contrairement aux attentes, Brooks et Peever1 ont découvert que l’atonie du REM se poursuivait pendant que les MN du masséter étaient exposés à l’AMPA et que la transmission synaptique inhibitrice était bloquée. Plus précisément, tout en appliquant ce « cocktail » excitateur, ils ont constaté une excitation profonde à la fois dans l’état d’éveil (en moyenne, plus de 1500% d’augmentation de l’activité EMG du muscle masséter), et dans le NREM (en moyenne, plus de 950% d’augmentation de l’activité EMG du muscle masséter), mais les données ont montré que pendant le REM tonique aucune augmentation significative de l’EMG n’a été observée.

Quelles sont les raisons possibles de ce résultat intriguant ? Il est clair que les effets en état de veille et en NREM sont ceux auxquels on s’attendait, mais pourquoi l’activité de l’EMG du masséter n’a-t-elle pas augmenté en présence du « cocktail » excitateur pendant l’atonie du REM ? Qu’est-ce que ce résultat pourrait nous apprendre sur le(s) mécanisme(s) de génération de l’atonie du REM ? Il est clair qu’au cours du REM, quelque chose s’est produit au niveau des muscles masséters qui les empêche d’être activés par ce « cocktail » d’agents. Deux possibilités me viennent à l’esprit.

Premièrement, pendant le REM, les MNs pourraient être activement inhibés par des voies non médiées par la glycine et les récepteurs non GABAA. Cette inhibition doit être si profonde qu’elle bloque les effets de l’activation AMPA directe des MNs. Il est possible qu’une inhibition aussi profonde augmente la conductance de l’entrée motoneuronale au point d’entraîner une inhibition significative de la dérivation. Ainsi, l’activation des récepteurs AMPA et le courant entrant induit par l’AMPA qui en résulte sont insuffisants pour dépolariser le potentiel membranaire des MNs au-dessus du seuil du pic. Par conséquent, dans le REM, l’excitation des MN médiée par les récepteurs AMPA n’est plus efficace comme elle l’était pendant les états de veille et de NREM. Des travaux antérieurs de Soja et al.5 et d’autres ont démontré que dans le REM il y a une augmentation de la conductance d’entrée des MN lombaires. Il aurait été intéressant de connaître l’évolution de la conductance d’entrée des MN masséters à travers les différents états comportementaux (éveil versus NREM versus REM) avec et sans la dialyse du  » cocktail  » d’agents. Ce type de mesure (enregistrements intracellulaires), bien que difficile chez les animaux au comportement libre, a été réalisé dans d’autres études, y compris dans les MNs spinaux pendant le REM.2,5

Deuxièmement, les résultats de Brooks et Peever1 suggèrent un rôle important d’un autre système de neurotransmetteurs dépendant de l’état qui est nettement altéré lors de la comparaison entre l’éveil du NREM et du REM. Les entrées importantes dépendantes de l’état des motoneurones comprennent les entrées dérivées des systèmes sérotoninergique, adrénergique et cholinergique. En ce qui concerne ce dernier système, notre laboratoire6 a montré que l’activation des récepteurs présynaptiques muscariniques (probablement des récepteurs M2) déprime de manière significative la transmission synaptique excitatrice vers les HM. Ainsi, sur la base de ce mécanisme et de l’observation que les neurones cholinergiques qui se projettent vers les noyaux moteurs sont les plus actifs pendant l’éveil et le sommeil paradoxal, il est possible qu’un mécanisme important contribuant à l’atonie paradoxale soit une disfacilitation qui survient de manière présynaptique via l’activation des récepteurs muscariniques sur les entrées excitatrices glutamatergiques. D’autre part, l’application d’AMPA par Brooks et Peever1 devrait avoir activé directement les récepteurs AMPA sur les MN du masséter, ce qui devrait avoir entraîné une dépolarisation et une augmentation de l’activité des MN dans le REM. Alternativement et non exclusivement, il y a peut-être une certaine forme d’inhibition cholinergique postsynaptique causée par la libération locale d’acétylcholine dans le REM.

Les expériences pharmacologiques telles que celles décrites par Brooks et Peever1 soulèvent invariablement des questions concernant la spécificité des agents qui sont employés. Par exemple, il est bien connu qu’en plus de l’antagonisme de la bicuculline sur les récepteurs GABAA, la bicuculline réduit directement l’hyperpolarisation postérieure qui suit un potentiel d’action. Cela a été observé dans de nombreux types de cellules, y compris les MN7 et les neurones hippocampiques.8 De plus, nous avons précédemment montré dans les MN hypoglosses étudiés dans des tranches de tronc cérébral, qu’à une concentration de 10 μM, la strychnine peut bloquer non seulement les réponses médiées par les récepteurs de la glycine mais presque toutes les réponses médiées par les récepteurs GABAA.9 À 10 μM, la bicuculline bloque environ un quart des réponses médiées par les récepteurs de la glycine. Brooks et Peever1 ont appliqué à la fois la strychnine et la bicuculline à une concentration de 100 μM.

Alors qu’en science, nous recherchons souvent un seul  » saint graal  » ou mécanisme qui explique une observation importante. Je pense que ce qui s’avérera exact est qu’une multitude de mécanismes contribuent chacun à l’atonie musculaire du REM. Nous pourrions même constater qu’une transmission synaptique inhibitrice accrue, comme l’ont proposé Chase et ses collègues2 et impliquant l’activation des récepteurs glycine et peut-être GABAA, joue un certain rôle, et l’importance relative de ce mécanisme pourrait dépendre de l’espèce étudiée (rongeur, félin, humain) et des conditions expérimentales. La défacilitation, par une réduction des entrées glutamatergiques excitatrices qui est due à l’activation des récepteurs muscariniques présynaptiques sur les terminaisons synaptiques glutamatergiques6, peut également être importante. La défacilitation due à la réduction des pulsions dépendantes de l’état, telles que les pulsions sérotoninergiques et noradrénergiques pendant le REM, peut également contribuer à l’atonie. Il est clair que ce qu’il faut, c’est une vision ouverte d’un certain nombre de possibilités simultanées qui peuvent causer l’atonie et non un seul « saint graal ».