Régulation immunitaire et effet antitumoral de TIM-1
Abstract
Les cellules T jouent un rôle important dans l’immunité antitumorale, et le domaine immunoglobuline des cellules T et la protéine-1 du domaine mucine (TIM-1) à sa surface, en tant que molécule costimulatrice, a un fort effet régulateur sur les cellules T. La TIM-1 peut réguler et renforcer la réponse immunitaire de type 1 de l’association tumorale. Par conséquent, les voies de costimulation du TIM-1 peuvent constituer une cible thérapeutique prometteuse dans la future immunothérapie des tumeurs. Cette revue décrit la régulation immunitaire et l’effet antitumoral de TIM-1.
1. Introduction
La suppression immunitaire est un facteur important pour l’évasion immunitaire de la tumeur. En général, les systèmes immunitaires des patients atteints de tumeurs ont souvent des fonctions inhibitrices excessives, qui sont induites par les cellules T régulatrices (Tregs), les cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), ou la sécrétion de cytokines immunosuppressives, telles que le facteur de croissance tumorale-β (TGF-β) et l’interleukine-10 (IL-10). Ces conditions constituent un microenvironnement extrêmement favorable à la progression tumorale. Par conséquent, il est important de trouver de nouvelles cibles pour inverser le microenvironnement d’immunosuppression.
L’identification de nouvelles classes de molécules costimulatrices offre de nouvelles opportunités passionnantes pour induire et renforcer une réponse immunitaire endogène efficace contre le cancer. Le TIM-1, membre clé et molécule costimulatrice de la famille des immunoglobulines-mucines (TIM), est exprimé à la surface des lymphocytes T. Il peut favoriser l’activation et la prolifération des cellules cancéreuses. Elle peut favoriser l’activation et la prolifération des cellules T et la sécrétion de cytokines, qui jouent un rôle essentiel dans l’immunité contre les tumeurs. Nos études préliminaires ont montré que TIM-1 peut être une nouvelle molécule costimulatrice candidate pour la thérapie des tumeurs, car elle peut directement améliorer les fonctions des cellules T CD8+ et/ou des cellules NK, ainsi que modifier le microenvironnement tumoral pour une réponse immunitaire antitumorale plus efficace (données non montrées). Cette revue tente de décrire comment le TIM-1 régule la fonction immunitaire et prend part aux réponses immunitaires antitumorales et illustre le mécanisme de régulation immunitaire.
2. Structure et fonction de base du TIM-1
Chez l’homme, il existe trois membres (TIM-1, TIM-3 et TIM-4) situés dans la région du chromosome humain 5q33.2. Chez la souris, la famille TIM est composée de huit membres (TIMs 1-8) situés dans la région 11B1.1 du chromosome. Les gènes de la famille TIM de l’homme et de la souris sont hautement homologues. Comme les autres membres de la famille TIM, le TIM-1 a une structure similaire à celle de la protéine membranaire de type 1, qui consiste en un domaine N-terminal riche en Cys semblable à celui de l’immunoglobuline variable (IgV), un domaine semblable à celui de la mucine, un domaine transmembranaire et une queue intracellulaire. La queue intracellulaire de TIM-1 contient des motifs de phosphorylation de tyrosine qui sont impliqués dans le signal transmembranaire .
L’expression de TIM-1 humain a été détectée pour la première fois dans les reins endommagés et nommée molécule-1 de lésion rénale humaine (KIM-1) . Des études antérieures ont indiqué que les mutations in vivo du gène TIM-1 chez l’homme et la souris sont associées à certaines maladies allergiques . L’expression anormale du TIM-1 est liée à certaines maladies auto-immunes. Ces dernières années, des études ont révélé que le TIM-1 est principalement exprimé à la surface des cellules T CD4+, des cellules T CD8+, des cellules NK, des macrophages, des CD, des cellules B et des mastocytes. En outre, il a également été constaté que le TIM-1 est exprimé dans les tissus lymphoïdes et confirmé que le TIM-1 peut promouvoir la production de cytokines et améliorer la réponse immunitaire induite par l’antigène des cellules T . Par conséquent, TIM-1 peut être une molécule costimulatrice potentielle pour améliorer la réponse immunitaire antitumorale .
3. Régulation immunitaire de TIM-1
TIM-1 est une molécule costimulatrice très efficace, qui peut améliorer la formation de CD3-TCR avec l’anticorps anti-TIM-1 agoniste impliqué dans l’activation des cellules T . Les principaux ligands de TIM-1 sont TIM-4 et la phosphatidylsérine (PS) . Le TIM-4 est exprimé à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) telles que les macrophages et les cellules dendritiques, et fonctionne comme un ligand endogène du TIM-1. Le TIM-4 peut favoriser l’activation des cellules T, leur prolifération et la production de cytokines en se liant au TIM-1, qui assure la régulation positive des cellules T et déclenche la réponse immunitaire par un effet de costimulation. Le PS est un autre ligand important du TIM-1 et peut activer les cellules NKT en se liant au TIM-1 à la surface des cellules NKT. En outre, la sélectine P et la sélectine S sont également des ligands potentiels de TIM-1 et peuvent jouer un rôle dans l’inflammation et les maladies auto-immunes. Cette voie de signalisation est étroitement liée à la migration des cellules Th1 et Th17 dans les vaisseaux sanguins .
La fonction biologique de TIM-1 dépend principalement des lymphocytes. Le TIM-1 dans les cellules T CD4+ peut réguler à la hausse le signal d’activation des cellules T en interagissant avec le récepteur des cellules T (TCR), ce qui favorise l’effet synergique du TIM-1 . Dans la régulation immunitaire, la régulation positive et négative de TIM-1 est essentielle pour le maintien de l’homéostasie immunitaire. La régulation immunitaire du TIM-1 dépend principalement de ses ligands. Il a été signalé que les anticorps monoclonaux agonistes de TIM-1 (clone 3B3 et clone 1H8.2) augmentent les réponses immunitaires médiées par les cellules T, tandis qu’un anticorps antagoniste inhibe les réponses immunitaires par le biais des cellules B régulatrices. L’anticorps monoclonal TIM-1 agoniste peut favoriser la prolifération des cellules T CD8+ in vitro et améliorer leur fonction biologique. Les différents effets des anticorps monoclonaux TIM-1 agonistes et antagonistes in vivo peuvent être dus au fait que les différents anticorps monoclonaux TIM-1 délivrent des signaux qualitativement et quantitativement différents aux cellules T et aux cellules B. La signalisation de TIM-1 sur les cellules B est très importante. La signalisation TIM-1 sur les cellules B est importante pour maintenir l’homéostasie normale du système immunitaire et prévenir l’auto-immunité systémique. Dans les cellules T CD4+, les molécules TIM-1 liées à des AcM TIM-1 agonistes ou à d’autres ligands agonistes peuvent produire un signal de costimulation fort pour activer les cellules T, favoriser la différenciation et la prolifération des cellules T in vivo, activer la production de cytokines et améliorer la réponse immunitaire induite par l’antigène des cellules T. Des études antérieures ont montré que l’inhibition du signal TIM-1 des cellules T CD4+ peut réduire le niveau de globules blancs et la production de médiateurs inflammatoires, ce qui peut réduire les dommages tissulaires causés par des réactions inflammatoires excessives .
La régulation négative de la fonction immunitaire de TIM-1 dans les cellules B joue un rôle clé dans la prévention du rejet immunitaire . L’inhibition de la signalisation TIM-1-Fc inhibe la différenciation et la fonction des cellules T CD4+ et réduit davantage les réactions de rejet chronique . Zhang et al. ont découvert que la suppression du signal TIM-1 dans les cellules T CD4+ peut inhiber l’activité des macrophages et réduire les lésions du foie transplanté dans un modèle de souris. Le TIM-1 est également une molécule clé dans la régulation du rejet immunitaire de la transplantation allogénique, et la déficience fonctionnelle du TIM-1 est également l’un des mécanismes des maladies auto-immunes. Les expressions de TIM-3 et TIM-1 à la surface des mastocytes de souris favorisent la sécrétion de IL-13, IL-6 et IL-4, ce qui indique que les mastocytes régulent également la fonction immunitaire par l’intermédiaire des membres de TIM. L’étude a également révélé que l’inhibition du signal TIM-1 peut réduire l’infiltration des cellules T dans les tissus cutanés allergiques et les tissus des maladies auto-immunes, et que la déficience de TIM-1 réduit l’incidence de l’asthme allergique dans un modèle de souris. Par conséquent, TIM-1 peut également être lié au mécanisme moléculaire des maladies allergiques.
4. TIM-1 pour l’immunité contre le cancer
La réponse immunitaire de type 1, médiée par les cellules Th1, les lymphocytes T cytotoxiques (CTL), les cellules NK, les cellules NKT et les cellules T gamma delta, est considérée comme un composant critique de l’immunité à médiation cellulaire contre la tumeur. Les cellules T CD8+ sont des sous-ensembles de cellules T importants dans la réponse immunitaire spécifique. Ce sont les cellules effectrices finales pour tuer la tumeur et inhiber sa progression in vivo, et elles sont largement utilisées dans l’immunothérapie adoptive des tumeurs. Chez l’homme, la présence de cellules Th1 et de CTL dans la tumeur peut être un indicateur de pronostic favorable. Cependant, de nombreuses cellules Th1 et T CD8+ infiltrant la tumeur sont dans un état de non-réponse en raison de mécanismes locaux et systémiques de suppression immunitaire chez les patients cancéreux ainsi que chez les souris porteuses de tumeurs et jouent même un rôle protecteur pour la tumeur. L’absence de costimulation des lymphocytes de type 1 est le principal mécanisme qui sous-tend la tolérance immunitaire induite par les tumeurs. Ainsi, les anticorps agonistes contre les récepteurs de costimulation tels que 4-1BB et CD40 ont montré des effets antitumoraux prometteurs dans divers modèles précliniques de tumeurs, qui sont évalués dans des essais cliniques. Le signal de costimulation joue un rôle important dans les cellules T CD8+ . Dans le modèle de lésion rénale aiguë induite par le cisplatine, le blocage du signal TIM-1 peut réduire de manière significative le nombre de cellules T CD8+ et inhiber la sécrétion de l’IFN-γ, ce qui indique que le signal de costimulation TIM-1 peut améliorer l’effet des cellules T CD8+.
Dans la famille TIM, à ce jour, il a été confirmé que le TIM-3 est lié à la tumeur et trouvé que l’expression du TIM-3 a une influence importante sur le microenvironnement tumoral. Cependant, nous avons encore beaucoup d’inconnues concernant les effets de l’immunité tumorale du TIM-1. Il n’existe que quelques articles sur l’effet antitumoral du TIM-1, mais il a été déterminé que le TIM-1 peut promouvoir la prolifération et la différenciation des cellules T en se liant à différents ligands agonistes. Une étude a démontré que la phosphorylation de la tyrosine de TIM-1 peut recruter les adaptateurs PI3K p85, ce qui stimule l’activation et la fonction des lymphocytes T . Dans le microenvironnement tumoral, les cellules effectrices, telles que les cellules T CD8+, participent directement à la réponse immunitaire et peuvent améliorer la reconnaissance des antigènes, la prolifération et la différenciation d’autres cellules effectrices.
La ligature de la protéine transmembranaire TIM-1 peut costimuler l’activation des cellules T par la voie de signalisation PI3K. Les anticorps agonistes de TIM-1 sont également capables d’induire l’activation des cellules T sans stimuli supplémentaires ; PI3K est un facteur important dans la médiation de la signalisation de TIM-1 . On sait que la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR joue un rôle crucial dans la régulation de la croissance, de la prolifération et du métabolisme des cellules. Les cellules immunitaires et les cellules tumorales sont en compétition pour l’énergie. L’activation de certaines molécules de signalisation étroitement liées au métabolisme énergétique régule l’activation, la différenciation et la fonction des cellules T et améliore la reconnaissance des antigènes, la prolifération et la différenciation de ces cellules. Jusqu’à présent, la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR est une cible de la thérapie tumorale.
Le facteur de transcription T-bet/Eomes est impliqué dans la régulation de la fonction des cellules T CD8+ et induit la différenciation des cellules T CD8+ en cellules T effectrices et mémoires centrales. Le niveau d’expression de TIM-1 et de T-bet/Eomes a des effets importants sur la régulation de la fonction biologique des cellules T, et l’expression de T-bet est étroitement liée au pronostic des patients atteints de tumeurs. Nous avons analysé 152 cas de patients atteints de cancer gastrique et avons constaté que l’expression de T-bet est étroitement liée à la survie des patients atteints de tumeurs. Le nombre de cellules T positives pour T-bet dans les tissus tumoraux a un effet significatif sur le pronostic des patients. T-bet/Eomes, qui stimule l’activation et la différenciation des cellules T CD8+, est significativement régulé à la hausse dans la tumeur du troisième jour après l’ablation par radiofréquence (RFA), et le niveau d’expression de TIM-1 dans les cellules T CD8+ infiltrées est significativement régulé à la hausse. Chez les souris modèles de tumeurs à double knock-out T-bet/Eomes, on a constaté que l’expression de TIM-1 est très faible dans les cellules T CD8+ infiltrantes stimulées par l’antigène tumoral, et qu’elle est significativement régulée à la hausse chez les souris de type sauvage (données non présentées). Actuellement, on considère que le TIM-1 améliore la sécrétion de certaines cytokines comme l’IL-4 et l’IFN-γ . La réponse immunitaire de type 1 de l’activation des cellules T médiée par TIM-1 est associée à l’immunité contre les tumeurs par le biais du facteur de transcription T-bet/Eomes et de la voie de signalisation PI3K (figure 1).
5. Perspectives
Nous spéculons que TIM-1, une nouvelle molécule candidate costimulatrice pour le traitement des tumeurs, non seulement renforce directement l’effet antitumoral des cellules T CD8+ et des cellules NK, mais modifie également le microenvironnement tumoral pour induire une réponse immunitaire antitumorale plus efficace. En tant que molécule cible, elle pourrait avoir de bonnes perspectives d’application dans la recherche clinique sur le cancer. En outre, l’anticorps monoclonal anti-TIM-1 agoniste ou d’autres ligands peuvent améliorer la fonction des cellules T, augmenter les cellules T CD8+ et les cellules NK, réduire les MDSC dans les tissus tumoraux et inhiber la croissance tumorale (données non présentées). Il est important de définir le mode d’action et de déterminer si les cellules T CD8+ et les cellules NK médient l’effet antitumoral des AcM TIM-1 agonistes in vivo. Ceux-ci peuvent fournir une base théorique pour construire un nouveau modèle de thérapie tumorale de l’interférence du signal TIM-1.
Intérêts concurrents
Il n’y a aucun intérêt concurrent potentiel à divulguer.
Remerciements
Ce travail a été soutenu par des subventions du Programme national de technologie clé R&D (n° 2015BAI12B12) et de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n° 81171653, 31428005, 31570877 et 31570908).