Résistance à la protéine C activée (APCR), Facteur V Leiden (FVL), et un rapport de cas d’une famille avec la présence de FVL sur 5 générations.

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Résistance à la protéine C activée (APCR), facteur V Leiden (FVL), et rapport de cas d’une famille avec la présence de FVL sur 5 générations.

Avant 1992, le laboratoire spécial de coagulation effectuait des tests sur trois facteurs de risque thrombotiques héréditaires. Les déficiences en antithrombine (anciennement appelée ATIII), en protéine C et en protéine S étaient impliquées dans la thromboembolie veineuse (TEV). Dans l’ensemble, ces facteurs n’ont permis de détecter qu’environ 7 % des TEV récurrentes héréditaires1 . Cependant, aucun de ces facteurs n’a été impliqué dans la thrombose artérielle.

En 1993, Dahlback et ses associés ont fait état de la résistance à la protéine C activée (APCR). En 1994, Bertina a caractérisé la mutation du facteur V Leiden (FVL) ainsi que sa cause et son effet. Le facteur V Leiden s’est avéré être la variation génétique la plus fréquente parmi les voies de coagulation sanguine conduisant à un état prothrombotique, et est considéré comme un gène important pour comprendre le mécanisme de l’AVC.2,3

La présence de la mutation du facteur V Leiden (FVL) entraîne la résistance du FVa à la dégradation par l’APC…, l’un des facteurs de risque les plus courants de thrombose.4,5
Le phénotype de résistance à l’APC est, dans plus de 90% des cas de thromboses, dû à une mutation du gène du facteur V, entraînant un remplacement de Arg506® par Gln(Q) dans la protéine du facteur V. La mutation hétérozygote FVL est la plus fréquente chez les Caucasiens (2-15%, selon la population géographique), en particulier dans les populations d’Europe du Nord.

La sélectivité pour le facteur V:Q506 ou d’autres mutations dans le gène du facteur V rendront la protéine résistante à l’inactivation par l’APC. Ensuite, on augmente la concentration en normalisant les concentrations d’autres protéines plasmatiques impliquées dans la formation et la régulation de la thrombine. Pour ce faire, le plasma de l’échantillon est prédilué avec le réactif du facteur V et incubé avec le réactif du TCA pendant une période de temps standardisée. La coagulation est ensuite déclenchée par l’ajout de CaCl2 en l’absence et en présence d’APC et le temps de formation du caillot est enregistré.9,10,11

Le test basé sur le caillot repose sur le principe que l’ajout d’APC à un échantillon de plasma induit une prolongation du TCA médiée par l’inactivation du FVa et du FVIIIa dans l’échantillon de plasma. La sensibilité et la spécificité du test de dépistage ont été améliorées par la prédilution du plasma du patient avec du plasma déficient en FV ; ceci permet d’évaluer les patients recevant de l’héparine ou de la warfarine, ou qui ont un TCA anormal dû à des déficiences en facteurs autres que le FV. Le test se poursuit par la réalisation d’un TCA avec et sans l’ajout d’APC. Le ratio APC est calculé à partir du temps de coagulation (CT) de l’échantillon avec APC (les résultats doivent être prolongés en raison de la destruction du FVa et du FVIIIa) divisé par le CT de l’échantillon sans APC. Un seuil est établi, et l’APCR est indiqué si le rapport est inférieur à ce seuil, pour le laboratoire utilisant une combinaison particulière d’instruments et de réactifs. Des conditions acquises, telles que la grossesse, l’utilisation de contraceptifs oraux, un taux élevé de FVIII et une séquelle d’accident vasculaire cérébral peuvent également produire un APCR, auquel cas un test sans le plasma déficient en FV peut être utilisé pour détecter le phénotype APCR.

Le test fonctionnel APCR (tel que décrit) est un test de dépistage, et non un test de diagnostic, pour le FVL. D’autres conditions congénitales rares, notamment le FV Cambridge et l’homozygotie pour l’haplotype HR2, peuvent entraîner un APCR. Étant donné que 10 % des personnes atteintes d’APCR ne présentent pas la mutation du FVL, le diagnostic clinique du FVL génétique nécessite à la fois le test de coagulation et le test moléculaire (PCR) pour la mutation génétique du FVL. Si la mutation du FVL n’est pas identifiée, des tests de confirmation basés sur la PCR pour l’APCR résultant d’autres mutations génétiques sont disponibles dans les laboratoires de recherche.4,12

Pour en savoir plus sur l’APCR et le FVL, Diapharma dispose sur son site web Diapharma.com d’une formidable section d’informations complètes sur le trouble du FVL et les tests. Vous y trouverez de nombreuses informations sur la théorie, les performances et l’histoire du test APCR et des informations sur le FVL. Consultez-le. Il est extrêmement bien écrit et informatif sur ce sujet.

Le reste de cette communication traitera d’un rapport de cas très intéressant.

C’est une famille qui est très proche de moi. J’ai toujours voulu les faire évaluer pour un problème thrombotique. Ils ont une longue histoire d’ischémie cérébrale, d’accident ischémique transitoire (AIT), de fibrillation auriculaire, d’aphasie et d’infarctus du myocarde. Ils ont tous un excellent profil lipidique, avec un taux de cholestérol total de 140 mg/ml et un taux de HDL de 100 mg/dl. Cependant, ils présentent toujours de graves problèmes de santé à partir d’environ 50 ans. De plus, ces événements surviennent principalement chez les hommes.

Dans cette famille, le père, deux fils, un frère, un oncle et 3 cousins de sexe masculin, ainsi que plusieurs autres cousins de sexe masculin issus de lignées apparentées, ont tous subi des accidents vasculaires cérébraux et des crises cardiaques, mais sans aucun signe de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. Cependant, plusieurs ont eu une fibrillation auriculaire.

Je vais me concentrer sur l’un des sujets parce que nous avons trouvé le facteur de risque dans ses analyses de laboratoire qui explique probablement les antécédents familiaux de ces événements mettant la vie en danger. Il est intéressant que l’origine ethnique de la famille soit germano-américaine, ce qui est proéminent dans le sud du Texas.

Le sujet est un homme blanc de 69 ans avec une longue histoire de fibrillation auriculaire. Elle a d’abord été paroxystique, puis intermittente et enfin continue. Ceci en dépit de 3 ablations cardiaques auriculaires. Aucune des chirurgies d’ablation n’a corrigé les arythmies plus de 3 semaines.

En novembre 2019, le sujet a informé son médecin de soins primaires (PCP) qu’il ressentait des engourdissements et des picotements dans les bras et les doigts et d’autres symptômes neurologiques tels que des problèmes d’élocution, des problèmes d’équilibre et des problèmes de mémoire. Il a été adressé à un neurologue qui a demandé une IRM du cou et du cerveau. Les IRM ont révélé une sténose cervicale et la possibilité de deux mini-AVC et/ou d’un processus métastatique. Le PCP a ensuite consulté son cardiologue et l’a orienté vers un hématologue-oncologue. Avant ce rendez-vous, le sujet a subi un accident ischémique transitoire (AIT, un léger accident vasculaire cérébral). Cela a inquiété tous ses médecins car il prenait de l’apixaban pour sa fibrillation auriculaire chronique. Ils ont alors ajouté 81 mg d’aspirine à son régime de médication.

Il a été signalé à son PCP qu’il prenait son aspirine en même temps que son AINS. On l’a informé que l’AINS pouvait annuler les effets de son aspirine. Il a été informé qu’il devait prendre l’aspirine soit 30 minutes avant, soit 8 heures après l’administration de son AINS, le naproxène. Juste après, son équipe a arrêté de lui administrer son AINS. Il a effectivement un long régime de médicaments, y compris de l’aspirine et de l’apixaban.

Des analyses sanguines ont été demandées et envoyées à un laboratoire de référence spécialisé dans les tests de coagulation spéciaux.

Ses résultats du bilan sanguin sont les suivants :

ASSAY RESULTAT(S) GAMME DE RÉFÉRENCE
Cytométrie en flux pour le profil PNH Aucune preuve de présence de PNH Les anticorps utilisés étaient CD15, CD45, CD64, et CD235a
Activité antithrombine 132% 80-120%
Antithrombine antigène 27 mg/dl 19-30 mg/dl
Β2 glycoprotéine IgG, IgM, IgA <9 pour tous OU <20 pour tous
Antigène de la protéine S Total 124% 70-140%
Antigène protéine S libre 146% 57-171%
Activité protéine S 146% 70-150%
Activité protéine C 150% 70-180%
Antigène protéine C 102% 70-140%
Résistance à la protéine C activée 1.5L OU=2.1 rapport
Homocystéine 8,5 umol/L <11.4umol/L
Dépistage du TCA-LA 35 sec, < OU=40 sec.
Dépistage du TCA-RVV 49 sec. <OR=45 sec.
DRVVT confirmer pour LA 56 sec. <OR=45 sec.
RapportDRVVT 0,88 <1.21
Prothrombine 20210A Variant non détecté normal
Facteur V Leiden (R506Q) Positif pour une copie du variant-hétérozygote Positif pour une thrombophilie héréditaire
Lipoprotéine (a) <10nmol/L <75nmol/L
LDH 280U/L 135.0-225.0 U/L
CBC/CMP Aucun résultat anormal significatif.

L’APCR anormal et la découverte par le test moléculaire de la mutation hétérozygote FVL suggèrent la cause de ses problèmes thrombotiques.

Le sujet écrit un livre sur l’histoire de l’immigration et de la vie de sa famille en remontant 5 générations en arrière dans le sud du Texas, où il y a une grande population ethnique allemande. Il a enquêté sur 5 générations en recherchant des certificats de décès, des rapports d’autopsie et toute autre information sur laquelle il a pu mettre la main. C’est dommage que le conseil génétique n’ait pas existé jusqu’à récemment. La découverte de la mutation FVL dans cette famille explique en grande partie les problèmes que lui et sa famille ont rencontrés. Après avoir trouvé cette mutation génétique, il a été suggéré à toute la famille de chercher à se faire tester pour la présence de cette anomalie.

L’information ci-dessous provient du récent post de l’American Board of Internal Medicine sur le site Choosing Wisely sur le facteur V Leiden.

Ne commandez pas un test de mutation du facteur V Leiden (FVL) comme test initial pour identifier une cause congénitale d’un événement thrombotique. Demandez d’abord un dosage du rapport phénotypique de résistance à la protéine C activée (APCR ).

Soutien : il existe plusieurs conditions d’APCR acquises telles qu’un facteur VIII élevé et une APCR médiée par les anticorps qui peuvent conduire à des événements thrombotiques tels qu’une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. En outre, plusieurs mutations indépendantes du facteur V Leiden peuvent être associées à la thrombose. Les directives de bonnes pratiques recommandent de tester l’APCR à l’aide de l’un des nombreux tests phénotypiques du rapport APCR basés sur les caillots comme test initial et de suivre les résultats positifs du rapport APCR avec le test moléculaire du facteur V Leiden. La plupart des tests phénotypiques actuellement disponibles sont économiques, présentent une concordance supérieure à 95 % avec les tests moléculaires et une sensibilité clinique pouvant atteindre 99 %. Sur la base des taux de remboursement de Medicare, le fait de passer à un test phénotypique en phase initiale et de se fier à sa valeur prédictive négative avec un test génotypique de suivi sur les échantillons APCR-positifs pourrait entraîner une réduction des coûts de 75 %. Bien que le test de mutation FVL soit souvent demandé pour déterminer la cause de la maladie thromboembolique veineuse, le test du rapport APCR offre une plus grande sensibilité clinique à un coût moindre. Dans les cas où un test de risque de thrombose à base de caillots est indiqué au cours d’une thrombose aiguë, d’une thrombose associée à une ligne ou d’un traitement anticoagulant, l’APCR est compromis et le test de mutation FVL est utilisé comme test primaire.

  1. Francis JL. (198810 Investigation en laboratoire de l’hypercoagulabilité. Semin Thromb Hemost, 24L111-126
  2. Dahlback B, Calrsosn M, Svensson, PJ 1993. Familial Thrombophilia due à un mécanisme précédemment non reconnu caractérisé par une faible réponse anticoagulante à la protéine c activée : prédiction d’un cofacteur à la protéine C activée. Proc Natl Acad Sci. USA. 90:1004-1008
  3. Bertina RM, Koleman BPC, Koster T et al : 1994. Mutation du facteur de coagulation sanguine associée à la résistance à la protéine C activée. Nature.369:64-67.
  4. McGlasson DL, Gosselin RC. Hémostase : Tests et instrumentation de laboratoire. Dans : McKenzie SB, Landis-Piowar K, Williams J Lynne eds. Clinical Laboratory Hematology, 4th ed. Chapitre 36, pp:866-902. 2019.
  5. Van Kott EM, Khor B, Zohnder H. Facteur V Leiden. American Journal of Hematology. 2016;91:46-49.
  6. Itakura H. Disparités raciales dans les facteurs de risque de thrombose. 2005. Curr Opin Hematol. 12:364-369.
  7. Mohammed S, Favaloro EJ Tests de laboratoire pour la résistance à la protéine C activée (APCR) 2017. Methods Mol Biol 1646:137-143.
  8. Sedano-Balbas SM, Lyons M, Cleary B et al : Acquired activated Protein C resistance, thrombophilia and adverse pregnancy outcomes : a study performed in a Irish cohort of pregnant women. J Pregnancy 2011:1-9.
  9. Marder, VJ, Emmerich H, Aiach, M .Thrombophilia genetics. In : VJ Marder, WD Aird, JS Bennett eds. et al : Hemostasis and thrombosis : Basic principles and clinical practice (6th ed., pp. 962-972) 2013. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins.
  10. Trossaert M, Conard J, Horrellou MH et al : Le test de résistance à l’APC modifié en présence de plasma déficient en facteur V peut être utilisé chez les patients sans anticoagulant oral. Thromb. Haemost. 1996;73:734-735.
  11. Cadoy Y, Sie P, Alhenc-glas M et al : Evaluation de la résistance à l’APC dans le plasma des patients présentant une mutation Q506 du facteur V (facteur V Leiden et traités par anticoagulants oraux. Lettre à l’éditeur.Thtromb Haemost. 1995. 73:734-735.