Sécurité et tolérance du donépézil à des doses allant jusqu’à 20 mg/jour : résultats d’une étude pilote chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer

Contexte : Le donépézil est autorisé pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) légère à modérée à des doses de 5 à 10 mg/jour et a récemment été approuvé aux États-Unis pour la MA sévère. De multiples études ont suggéré que le donépézil à 10 mg/jour apporte des bénéfices cognitifs et fonctionnels supplémentaires par rapport à la dose de 5 mg/jour. Des doses plus élevées de donépézil, si elles sont sûres et bien tolérées, pourraient apporter des bénéfices supplémentaires aux patients atteints de MA.

Objectif : Evaluer la sécurité et la tolérance du donépézil à des doses de 15 et 20 mg/jour.

Méthode : Étude pilote de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée sur deux sites d’investigation aux États-Unis. Les patients recrutés (hommes et femmes ; âgés de 50 à 86 ans) avaient reçu un diagnostic de MA probable au stade léger à modéré (score 10-26 au Mini-Mental State Examination). Tous les patients avaient été traités par donépézil 10 mg/jour pendant 12 à 30 mois avant leur recrutement. Les patients (n = 31) ont été randomisés 1 : 1 pour recevoir soit une dose standard de donépézil (donépézil 10 mg/jour plus placebo 5 mg/jour pour les semaines 1-12 ; donépézil 10 mg/jour plus placebo 10 mg/jour pour les semaines 13-24) soit une dose plus élevée de donépézil (donépézil 15 mg/jour pour les semaines 1-12 ; donépézil 20 mg/jour pour les semaines 13-24). Les principaux critères d’évaluation étaient la tolérance (déterminée par le suivi des abandons, des modifications de dose et des événements indésirables) et la sécurité (déterminée par le suivi des événements indésirables, les examens physiques, les tests de laboratoire clinique et les ECG). Les mesures psychométriques (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale , MMSE et Clinician’s Interview-Based Impression of Change with caregiver information ) et les paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques étaient des résultats secondaires.

Résultats : Aucun patient ne s’est retiré de l’étude et aucun événement indésirable grave ou décès n’a été constaté. A la semaine 24, 15 des 16 patients du groupe à dose plus élevée ont toléré la dose maximale de 20 mg/jour ; un patient a subi une réduction permanente de la dose à 15 mg/jour de donépézil. Dans le groupe à dose normale, 14 des 15 patients ont toléré le donépézil 10 mg/jour plus placebo 10 mg/jour à la fin de l’étude ; un patient a subi une réduction permanente de la dose au donépézil 10 mg/jour plus placebo 5 mg/jour. Des réductions temporaires de la dose sont survenues chez deux patients (un dans chaque groupe). Les effets indésirables signalés étaient conformes aux attentes pour le donépézil et étaient tous d’intensité légère à modérée. Des effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés au traitement ont été signalés chez trois patients du groupe recevant la dose standard et chez six patients du groupe recevant la dose la plus élevée. Une perte de poids a été signalée chez un patient du groupe à dose plus élevée comme étant possiblement ou probablement liée au traitement. Les changements moyens sur les ECG n’étaient pas cliniquement significatifs dans les deux groupes, et l’incidence de la bradycardie était comparable. Aucune différence de traitement sur l’une ou l’autre des mesures psychométriques n’a été observée entre les groupes. Les analyses pharmacocinétiques ont montré qu’une augmentation de la dose de donépézil était associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de donépézil par rapport à la ligne de base.

Conclusion : Dans cette petite étude pilote menée auprès de patients atteints de MA légère à modérée et déjà stabilisés sous donépézil 10 mg/jour, les doses de 15 et 20 mg/jour de donépézil sont apparues sûres et bien tolérées. Ces résultats justifient le lancement d’essais cliniques de plus grande envergure destinés à étudier l’efficacité et la sécurité de doses de donépézil supérieures à 10 mg/jour chez les patients atteints de MA.