Syndrome du phosphoinositide 3-kinase delta activé 1 et 2 (APDS 1 et APDS 2) : similitudes et différences en fonction de la présentation clinique chez deux garçons

Cas 1

Le garçon de 13 ans est né à terme d’une grossesse sans complication (1ère grossesse, 1er accouchement). Le patient a été accouché par césarienne en raison du risque de souffrance fœtale, en bon état général, avec un poids de naissance de 3900 g et une longueur corporelle de 57 cm. Dans l’histoire familiale, il y avait une allergie aux pollens et aux pieds chez l’oncle maternel. La période néonatale a été compliquée par une pneumonie congénitale. À partir de l’âge de 6 mois, le garçon a fréquemment souffert d’infections chroniques récurrentes des voies respiratoires inférieures. Le processus de diagnostic effectué en milieu ambulatoire, a exclu la fibrose kystique et a diagnostiqué un asthme. Depuis la période néonatale, le patient présentait une diarrhée périodiquement exacerbée, avec quelques selles par jour. Au cours d’un épisode d’exacerbation de la diarrhée, Staphylococcus aureus a été isolé à partir de la culture des selles. Une infection gastro-intestinale a été diagnostiquée et une antibiothérapie a été mise en place. En raison d’une suspicion de trouble immunitaire, le garçon âgé de 3 ans a été adressé au département de pédiatrie, d’hématologie et d’oncologie pour un diagnostic immunologique. L’examen physique a révélé une pâleur de la peau, des amygdales palatines hypertrophiques (type 4 dans la classification de Pirquet), une hépatomégalie (la plus grande dimension était de 13 cm) et une splénomégalie (la plus grande dimension était de 11 cm) (tableau 1). Les anomalies des résultats de laboratoire comprenaient une anémie hypochrome avec une concentration normale de ferritine, une hypogammaglobulinémie, un titre d’anticorps anti-HBs de 1,0 mUI/ml, un titre de CMV-IgG de < 0,2 UI/ml et une concentration d’isohémagglutinines de 1. L’analyse des sous-populations lymphocytaires a montré une diminution des pourcentages et du nombre absolu de lymphocytes B et de cellules T-helper, ainsi qu’une augmentation de la proportion et du nombre absolu de lymphocytes T-cytotoxiques. La population des lymphocytes T auxiliaires contenait un pourcentage inférieur à la normale de cellules naïves et une proportion normale de cellules mémoires, tandis qu’une légère augmentation de la proportion de cellules naïves et un pourcentage considérablement élevé de cellules mémoires ont été observés dans la population des lymphocytes T cytotoxiques, ce qui pourrait refléter les infections fréquentes dont le patient a souffert. Les résultats des tests de laboratoire sont résumés dans le tableau 2. Le garçon a été qualifié pour un traitement de substitution par immunoglobulines. En raison de l’anémie et de l’hépatosplénomégalie concomitantes, le flux doppler dans les vaisseaux hépatiques a été examiné pour exclure une éventuelle thromboembolie. Un flux normal dans la veine porte a été observé à une vitesse de 22-25 cm/s. En outre, le patient a subi une gastroscopie, qui a révélé les signes d’une gastro-duodénite chronique et des vaisseaux veineux dilatés du fundus et une inégalité significative de la muqueuse gastrique et duodénale, suggérant une hypertension portale précoce. En outre, une infection à Helicobacter pylori a été diagnostiquée sur la base de l’examen histopathologique des échantillons de biopsie gastro-intestinale.

La présentation clinique a fait suspecter un trouble immunodéficitaire congénital. Les diagnostics différentiels comprenaient le syndrome hyper IgM, la maladie lymphoproliférative liée à l’X (XLP) et le DICV, mais la véritable cause des maux n’a pas été établie à ce jour. Au cours des années suivantes, le garçon a souffert d’une œsophagite hémorragique massive avec surinfection fongique, a été diagnostiqué comme souffrant d’une inflammation colorectale chronique, d’une sinusite et d’une bronchite chroniques, et a montré les signes d’une lymphoprolifération progressant progressivement (Fig. 1). Six ans après l’orientation initiale, le patient a finalement été diagnostiqué comme étant atteint du syndrome APDS 1 sur la base du résultat de la NGS réalisée à l’étranger. La mutation E1012K a été trouvée dans le PI3KCD . La famille du patient n’a pas été testée pour la mutation susmentionnée. En raison du phénotype défavorable de la maladie (lymphoprolifération massive avec risque de transformation néoplasique, infections respiratoires résistantes au traitement de substitution par immunoglobulines, infections adénovirales, cytomégalie et mauvaise qualité de vie globale), le garçon a été qualifié pour une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) à partir de son frère sain histocompatible. Conformément aux directives de l’EBMT/ESID concernant la transplantation de cellules hématopoïétiques pour les immunodéficiences primaires, un régime de conditionnement moins toxique a été utilisé, avec du busulfan intraveineux (2,8 mg/kg par jour pendant 4 jours), de la fludarabine (45 mg/m2 par jour pendant 4 jours) et des globulines anti-lymphocytaires (8 mg/kg par 3 jours pendant 4 jours). Actuellement, 5 ans après l’allo-CSH, le garçon présente un chimérisme complet du donneur, ne montre aucun signe de réaction active du greffon contre l’hôte et une reconstitution immunologique complète. La lymphoprolifération pathologique non néoplasique a complètement disparu et le garçon n’a pas besoin d’un traitement de substitution par immunoglobulines. Après l’allo-transplantation, le patient a subi une revaccination complète. Le seul problème de santé présent chez le garçon actuellement est une sinusite paranasale chronique.

Tomodensitométrie haute résolution documentant une lymphoprolifération sévère dans les ganglions lymphatiques médiastinaux du garçon de 8 ans-.garçon de 8 ans avec APDS 1

Cas 2

Le deuxième patient était un garçon de 11 ans avec une histoire familiale remarquable (mère après traitement anti-lymphome et néphrectomie). Le garçon est né à terme d’une grossesse sans complication (4ème grossesse, 2ème accouchement). Le patient a été accouché par césarienne en raison de l’état post-néphrectomie de sa mère, en bon état général, avec un poids de naissance de 3300 g et une taille de 55 cm. Pendant la période néonatale, le garçon a présenté des anomalies du tonus musculaire, qui se sont résolues après la rééducation. Depuis le début de sa vie, le patient présentait les signes d’un trouble de la croissance ; les diagnostics différentiels comprenaient une fonction thyroïdienne anormale, une hypoparathyroïdie, une insuffisance surrénale, une maladie cœliaque et un syndrome de Silver-Russel, mais toutes ces conditions ont finalement été exclues. Dès la petite enfance, le garçon a souffert d’infections respiratoires récurrentes, principalement des bronchites et des pneumonies. À l’âge de 9 ans, le patient a connu de multiples épisodes d’infections récurrentes des voies respiratoires supérieures, notamment des sinusites et des otites moyennes, ainsi que quelques épisodes de bronchite. L’analyse des taux d’immunoglobulines effectuée en ambulatoire a révélé des concentrations extrêmement faibles d’IgA, d’IgM et d’IgG. Le garçon a été adressé au département de pédiatrie, d’hématologie et d’oncologie pour un diagnostic immunologique plus poussé. L’examen physique a révélé des déficits de poids et de taille (inférieurs au 3e percentile pour l’âge et le sexe), des signes de dysmorphie faciale (visage triangulaire avec neurocrâne disproportionné, hypertélorisme, yeux inclinés vers le bas, racine nasale large, oreilles basses), une langue géographique et des papilles proéminentes à la base de la langue. L’analyse des sous-populations lymphocytaires a mis en évidence une diminution du pourcentage et du nombre absolu de cellules B, avec des troubles profonds dans la distribution des lymphocytes CD3+CD4+CD45RO+ (mémoire) (proportion diminuée avec une proportion normale de cellules naïves, CD3+CD4+CD45RA+) et des lymphocytes T CD8+ (une augmentation significative de la proportion de cellules mémoire, avec une diminution de la proportion de cellules naïves) (Tableau 2). Les tests d’immunité humorale ont confirmé l’incapacité totale à synthétiser des anticorps spécifiques. L’échographie des ganglions lymphatiques a montré une lymphoprolifération systémique avec un phénotype réactif. Ces résultats ont fait suspecter une DICV. Un autre diagnostic potentiel était un syndrome génétique associé au DIP, au déficit de croissance et à la dysmorphie faciale. Le patient a été qualifié pour un test basé sur le NGS, qui a démontré une mutation dans le gène PI3KR1 (NM_181523.2) ; le résultat a été confirmé ultérieurement par séquençage direct. La famille du patient n’a pas été testée pour la mutation susmentionnée. Le diagnostic final d’APDS 2 a été établi 9 mois après qu’une suspicion initiale d’un trouble de l’immunodéficience ait été soulevée.

En ce moment, le garçon est sous traitement substitutif par immunoglobulines sous-cutanées, ce qui a contribué à une réduction significative de l’incidence des infections opportunistes et à une diminution de la gravité de la lymphoprolifération. Comme le patient présentait un déficit de taille, ses parents ont organisé et financé un traitement à l’hormone de croissance dans une clinique privée, malgré l’avis écrit de l’immunologiste sur l’efficacité douteuse d’un tel traitement chez un enfant souffrant de SPDA 2 . Le traitement a été interrompu au bout d’un an : le garçon a gagné 2 cm en taille, mais la mise en place de la thérapie hormonale a coexisté avec une exacerbation substantielle du processus lymphoprolifératif systémique. De plus, les papilles linguales hyperplasiques ont provoqué des difficultés respiratoires qui ont conduit à une insuffisance respiratoire aiguë. Le garçon a nécessité un séjour en unité de soins intensifs, une intubation et une assistance respiratoire. Les papilles hyperplasiques de la base de la langue ont dû être retirées chirurgicalement. L’examen histopathologique des pièces chirurgicales a confirmé une infiltration lymphocytaire bénigne massive. Après l’arrêt du traitement par hormone de croissance, la taille des ganglions lymphatiques dans toutes les localisations a considérablement diminué et, selon les parents du garçon, sa qualité de vie est revenue au niveau d’avant le traitement (tableau 1).