Frontiers in Molecular Neuroscience

Background

U savců podporují vzájemně propojené oblasti mozku, včetně mediálních temporálních laloků, frontální a cingulární kůry a diencefala, vytváření nových vzpomínek (Aggleton, 2014). Důležitým rysem těchto rozšířených neuronálních sítí je anatomická konvergence korových a mediálních spánkových laloků v rámci předních jader (ATN) a laterodorzálních jader (LD) thalamu. Behaviorální a fyziologické důkazy rovněž naznačují, že tyto thalamické struktury jsou důležitými uzly v rámci paměťových obvodů. Jakým způsobem však ATN a LD tento okruh ovlivňují, není dosud dobře známo.

U lidí je poškození ATN v důsledku mrtvice, zneužívání alkoholu nebo neurodegenerativních poruch spojeno se zhoršenou schopností vytvářet nové vzpomínky (Harding et al., 2000; Van der Werf et al., 2000, 2003; Carlesimo et al., 2011; Kopelman, 2015; Aggleton et al., 2016; Perry et al., 2018). Zvířecí modely s poškozením ATN mají také poruchu tvorby nových vzpomínek. Například lokalizované léze ATN u primátů nehumánních narušily nové učení v úloze podobné epizodické paměti (Parker a Gaffan, 1997). Podobně excitotoxické léze ATN u hlodavců konzistentně vedou k závažným deficitům prostorové paměti v úlohách zahrnujících alocentrickou navigaci (Aggleton a Brown, 1999; Mitchell a Dalrymple-Alford, 2005; Aggleton a Nelson, 2015; Dalrymple-Alford et al., 2015; Perry et al., 2018; Wolff a Vann, 2019). Deficity po lézích ATN se však neomezují pouze na prostorovou navigaci. U hlodavců je například narušena také schopnost provádět dvojpodmínečnou diskriminaci, zpracovávat kontextovou paměť, vytvářet fixní párové asociace mezi objektem a místem a reprodukovat přesné časové pořadí paměti pro seznam dříve prezentovaných pachů (Sziklas a Petrides, 1999; Gibb et al., 2006; Wolff et al., 2006; Law a Smith, 2012; Dumont et al., 2014). Podíl LD na prostorové paměti byl dosud explicitně zkoumán pouze ve dvou studiích. V jedné studii vedla inaktivace LD ke zvýšení chyb referenční paměti v bludišti s radiálním ramenem a ve druhé studii excitotoxické léze LD zhoršily získávání vodního bludiště a uchovávání fixního umístění plošiny (Mizumori et al., 1994; van Groen et al., 2002). Další kauzální důkazy ze studií na potkanech, které buď kombinovaly, nebo rozšiřovaly léze v LD s lézemi v ATN, podporují její roli v prostorové paměti (Warburton et al., 1997; Wilton et al., 2001).

AtN a LD se nacházejí v konvergenčním bodě v rámci složité soustavy korových a podkorových spojení (obrázek 1; Aggleton et al., 2010; Jankowski et al., 2013; Dalrymple-Alford et al., 2015). Mezi ně patří rozsáhlé, často reciproční vazby na frontální kůru, cingulární kůru, zejména retrospleniální kůru (RSC), a hipokampální formaci (Shibata, 1998, 2000; van Groen et al., 2002; Shibata a Naito, 2005). Jedním z hlavních rozdílů mezi ATN a LD jsou primární podkorové aferenty, které přijímají. ATN dostávají své primární vzestupné aferenty z mamilárních tělísek (MB), která jsou rovněž silně zapojena do mnemotechnického zpracování (Vann, 2010). Vstupy do MB pocházejí z vestibulárního systému a vedou přes Guddenova tegmentální jádra středního mozku (Guillery, 1955, 1956; Taube, 2007). LD dostává své primární vzestupné aferenty ze zrakových struktur, včetně pretekta, horního koliculu a ventrálního laterálního genikulárního jádra (Thompson a Robertson, 1987).

ATN lze rozdělit na tři podjádra: anterodorzální (AD), anteroventrální (AV) a anteromediální (AM: obrázek 1). Rozdíly v jejich konektivitě byly spojeny se specifickými funkčními rozdíly mezi nimi (Aggleton et al., 2010). Vynikající popis anatomické konektivity ATN napříč druhy viz Bubb et al. (2017). Naproti tomu anatomické a funkční rozdíly LD nejsou tak dobře definovány, ale existují určité důkazy o dorsolaterálně-ventromediálním rozdělení (Thompson a Robertson, 1987). Známá neuroanatomická konektivita naznačuje, že LD poskytuje klíčové zrakové vstupy do rozšířeného hipokampálního systému a entorhinální kůry.

Navrhuje se, aby dorzální aspekt LD a AD tvořily součást obvodu laterálního směru hlavy spolu s postsubikulem, laterálním MB a RSC (Taube, 2007). Tento okruh je charakterizován buňkami, které se přednostně aktivují, když je hlava zvířat orientována určitým směrem, a fungují tak trochu jako kompas. Nedávné důkazy naznačují, že buňky určující směr hlavy v LD i AD kódují odděleně směr, kterým potkan směřuje, a směr pohybu (Enkhjargal et al., 2014). Uvádí se, že buňky směru hlavy v LD se od buněk směru hlavy v AD liší tím, že jsou vysoce závislé na vizuálních narážkách, zatímco buňky směru hlavy v AD mohou vytvářet vysoce směrové střelby po počátečním vystavení prostředí a mohou být udržovány i v nepřítomnosti vizuálních narážek (Mizumori a Williams, 1993; Goodridge et al., 1998). Tyto rozdíly pravděpodobně vznikají na základě rozdílů v jejich příslušných vstupech (obr. 1). Funkční důsledky těchto rozdílů zatím nejsou jasné, ačkoli oba typy informací jsou zjevně nezbytné pro efektivní navigaci.

Na rozdíl od LD a AD se navrhuje, aby AV a AM tvořily součást theta okruhu s mediálním MB, prefrontálním kortexem (PFC), RSC a hipokampální formací (Vann a Aggleton, 2004; Jankowski et al., 2013). Předpokládá se, že rytmy theta (3-8 Hz u lidí, ale 4-12 Hz u hlodavců) v rámci tohoto okruhu synchronizují distálně umístěné populace neuronů a poskytují rámec pro interstrukturální komunikaci nezbytnou pro komplexní kognitivní funkce, jako je zpracování paměti (Buzsáki, 2002, 2005; Kirk a Mackay, 2003; Rutishauser a kol., 2010; Colgin, 2011). AV a AM obsahují také některé buňky směrující hlavu a AM některé buňky podobné mřížce, což naznačuje, že mohou být důležitými body konvergence mezi více proudy informací, které jsou filtrovány a předávány do kůry (Aggleton et al., 2010; Tsanov et al., 2011a,b,c; Jankowski et al., 2015).

Důležité rozdíly mezi LD, AV, AD a AM jsou pozorovány také ve struktuře korových spojení, která dostávají (obr. 1). To platí zejména pro AM, která je propojena s mnoha oblastmi PFC, včetně mediálního PFC a přední cingulární kůry (ACg; Hoover a Vertes, 2007; Xiao et al., 2009; Jankowski et al., 2013). Další rozdíly se nacházejí v jejich příslušných vazbách na RSC. AD a AV jsou převážně propojeny s granulárním RSC, který se podílí hlavně na navigačním zpracování, zatímco AM je převážně propojen s dysgranulárním RSC, který se podílí hlavně na vizuálním zpracování (van Groen a Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen et al., 1999; Shibata, 1998). LD má reciproční spojení s granulární i dysgranulární RSC (Sripanidkulchai a Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000). Dále aferenty RSC do AD, AV a AM pocházejí z vrstvy VI, což naznačuje, že RSC moduluje způsob komunikace ATN s ostatními strukturami, zatímco LD přijímá vstupy jak z vrstvy V (driver), tak z vrstvy VI (modulátor). LD má také reciproční projekce s Brodmannovou oblastí 18b zrakové kůry, zatímco AM se promítá pouze do zrakové kůry (Thompson a Robertson, 1987; van Groen a Wyss, 1992; Shibata a Naito, 2005). A konečně pouze LD a AV sdílejí reciproční spojení se sekundární motorickou kůrou, ale všechna čtyři talamická jádra se promítají do entorhinální kůry (Shibata a Naito, 2005).

Shrnutí zavedených principů

Talamus se nachází na důležitém rozhraní mezi kůrou a jejími četnými vstupy. Každá část kůry dostává vstup z thalamu a až na několik výjimek, např. čichový vstup, je thalamus jediným poskytovatelem senzorických a podkorových informací do kůry (Sherman, 2017). Dřívější studie transtalamických senzorických přenosů naznačovaly replikaci primárního vzestupného aferentního signálu v thalamu téměř jedna ku jedné. Tato zjištění vedla k dnes již zakořeněnému názoru, že thalamus je pasivním přenašečem informací do kůry (Sherman, 2017). Podle tohoto názoru by k jakýmkoli kognitivně relevantním transformacím vzestupných senzorických nebo podkorových informací docházelo až po jejich průchodu thalamem a dosažení míst zpracování vyššího řádu v kůře (Halassa, 2018). Sherman a Guillery (1996) ve svém zásadním článku zpochybnili tento zjednodušený pohled na funkci thalamu a místo toho navrhli, že thalamus obsahuje nejméně dva typy jader; jádra „prvního“ řádu smyslových nebo podkorových informací, jak bylo dříve navrhováno, a také jádra „vyššího“ řádu, která ovlivňují korovou aktivitu tím, že podporují „přenos“ informací z jedné oblasti kůry do druhé. Sherman a Guillery (1996) s odkazem na velké množství anatomických a fyziologických důkazů o zrakové dráze tvořené laterálním genikulárním jádrem prokázali, že i v případě jader prvního řádu je úloha thalamu velmi dynamická se schopností modulovat informace, které předává kůře.

Jádra prvního řádu

Talamická jádra „prvního“ řádu jsou ta, která přijímají primární vzestupné aferenty nebo „řídicí“ vstupy z periferních senzorických, případně podkorových oblastí (Sherman a Guillery, 1996). Jedním z příkladů je sítnicový vstup do laterálního genikulárního jádra thalamu, který je „přenášen“ do zrakové kůry. Jádra prvního řádu také přijímají výrazné jemné „modulující“ aferenty z vrstvy VI kůry (Sherman a Guillery, 1996; Sherman, 2016). Tato modulace je obecně spojena s inhibiční GABA dráhou procházející thalamickým retikulárním jádrem (TRN). Modulační vstupy tvoří součást recipročního obvodu, což znamená, že korové aferenty vrstvy VI se promítají do stejné oblasti thalamu, která inervuje korové neurony vrstvy VI (Sherman, 2016). „Řídicí“ vstupy poskytují hlavní funkční vstup do thalamických reléových buněk a „modulátorové“ kortikoretikulárně-thalamické vstupy poskytují prostředky pro „bránu“ nebo řízení toku informací do kůry (Sherman, 2016).

Jádra vyššího řádu

Na rozdíl od jader „prvního“ řádu dostávají jádra „vyššího“ řádu jen málo srovnatelných vzestupných senzorických nebo podkorových aferentů nebo žádné, ale místo toho dostávají dva typy aferentů z kůry (Sherman a Guillery, 1996). Jeden z nich je stejně jako modulační kortikoretikulárně-thalamický vstup z vrstvy VI, který dostávají jádra prvního řádu. Druhý je tvořen hrubými aferenty z pyramidových buněk nacházejících se ve vrstvě V (Sherman, 2016). Jádra vyššího řádu tedy představují součást feed-forward kortiko-thalamo-kortikální dráhy, která „přenáší“ informace z jedné části kůry do druhé. Zajímavé je, že nedávné důkazy ukázaly, že optogenetická aktivace mediodorsálního talamického jádra (MD), jádra vyššího řádu pro PFC, zřejmě nemění specifičnost korových reprezentací, ale spíše zvyšuje lokální efektivní konektivitu v rámci PFC (Schmitt et al., 2017).

Vzhledem k významu ATN a LD při tvorbě paměti stojí za zvážení, jak by mohly zapadat do modelu Shermana a Guilleryho (1996). Taková úvaha podněcuje řadu testovatelných hypotéz týkajících se funkčního podílu ATN a LD na širším rozšířeném okruhu hipokampální paměti a možná by mohla prohloubit naše chápání toho, proč při jejich poškození dochází k tak hlubokým paměťovým deficitům. Následující oddíl zkoumá stav našich současných znalostí, pokud jde o funkční interakce mezi ATN, LD a jejich vzájemně propojenými korovými místy.

Současný stav poznání

Známé neuroanatomické rozdíly naznačují, že spíše než o ATN nebo LD jako o celé struktuře bychom měli uvažovat o jejich subjádrech jako o samostatných entitách. Předchozí práce ukázaly, že fyziologické vlastnosti hnacích vstupů do AD z laterální MB a modulačních aferentů z kůry ji implikují jako relé prvního řádu (Petrof a Sherman, 2009). Nové molekulární důkazy dále posílily funkční heterogenitu subjader ATN. Phillips et al. (2018) vytvořili komplexní transkriptomický atlas myšího thalamu. Většina thalamických jader patří do jednoho ze tří hlavních shluků, které zřejmě leží na jednom kontinuu souvisejícím s thalamickou mediodorzální osou, přičemž každá daná korová oblast dostává vstup z každého z těchto shluků. Zajímavé je, že podjádra ATN se neshlukovala dohromady, spíše AV spolu s LD spadala do „primárního“ shluku. Jádra v tomto shluku byla obohacena o geny kódující neurotransmitery, iontové kanály a signální molekuly, které přispívají k rychlejší kinetice kanálů a užším akčním potenciálům. Naproti tomu AM spolu s oblastmi jako MD spadala do „sekundárního“ shluku, který byl silně obohacen o neuromodulační geny. Existují silné důkazy, že přinejmenším jedno subjádro MD, parvocelulární MD u primátů, je relé vyššího řádu pro dorsolaterální PFC, protože přijímá vstupy z neuronů V. i VI. vrstvy a zřejmě moduluje interkortikální konektivitu (Schwartz et al., 1991; Rovó et al., 2012; Mitchell, 2015; Collins et al., 2018). Zdá se, že AM také přijímá vstupy z V. a VI. vrstvy kůry, přinejmenším u primátů, kteří nejsou lidmi, což zvyšuje možnost, že může fungovat jako relé vyššího řádu (Xiao et al., 2009), ačkoli u potkanů bylo zařazeno jako relé prvního řádu (Varela, 2014). Zajímavé je, že myší AD zřejmě neodpovídá žádnému ze tří klastrů definovaných Phillipsem et al (2018).

Kromě těchto molekulárních rozdílů přibývá důkazů, že ATN je více než jen pasivní relé informací z hypotalamu a mozkového kmene do kůry. Nedávné práce ukázaly, jak selektivní manipulace s ATN mají hluboký dopad na mnoho struktur v limbické kůře, což pravděpodobně přispívá ke kognitivním deficitům pozorovaným u savců s poškozením ATN. Například dočasná inaktivace ATN potkanů změnila mřížkové vzorce střelby neuronů mediální entorhinální kůry (MEC), zatímco léze ATN snížily počet neuronů mřížkových buněk v MEC (Winter et al., 2015). Tyto důkazy podporují hypotézu, že vstupy buněk směru hlavy z ATN se podílejí na tvorbě vzorců mřížkových buněk MEC (Winter et al., 2015). Dále virové stopovače prokázaly cestu přenosu informací o směru hlavy z AD na MEC přes presubikulum (Huang et al., 2017), přičemž inhibiční mikroobvod v presubikulu pravděpodobně udržuje signál o směru hlavy (Simonnet et al., 2017; Simonnet a Fricker, 2018). Léze ATN u potkanů navíc vedou také k mikrostrukturálním změnám v hipokampu a RSC (Harland et al., 2014). Spolu se závažnými poruchami prostorové paměti Harland et al (2014) pozorovali podstatné snížení hustoty dendritických páteří, které jsou spojeny se synaptickou plasticitou v hipokampální CA1 a RSC granulární b kůře. A konečně vysokofrekvenční stimulace (~130 Hz) ATN hlodavců zvýšila neurogenezi v dentátovém gyru a napomohla výkonu v paměťových úlohách (Toda et al., 2008; Encinas et al., 2011; Hamani et al.,

Podobně stimulace ATN u větších savců modulovala potenciál hipokampálního pole v závislosti na frekvenci a zvyšovala BOLD odpověď v hipokampu a PFC (Stypulkowski et al., 2014; Gibson et al., 2016); a konečně u lidí záznamy z několika hloubkových elektrod u pacientů s epilepsií ukázaly, že vysokofrekvenční stimulace (~130 Hz) ATN byla schopna rozpojit rozsáhlé neuronální sítě, které zahrnovaly hipokampus, ostrovní kůru, parahipokampální kůru a dorsolaterální PFC (Yu et al., 2018).

Budoucí směry

Naše znalosti kortiko-thalamo-kortikálních interakcí a jejich účelu jsou stále omezené, zejména pokud jde o relé vyššího řádu. Na základě současných zjištění se však zdá, že existují určité důkazy o tom, že AM (obr. 2) může u primátů fungovat jako relé vyššího řádu do kortexu, zatímco AD je relé prvního řádu. Způsob, jakým AV a subjádra LD ovlivňují kůru, však stále není plně prozkoumán. Je třeba prozkoumat i vlivy mimo limbický okruh. Například vstupy z dorzálního striata a mediální precentrální kůry pravděpodobně modulují theta v ATN, LD, hipokampální formaci a MEC pro tvorbu mřížkových buněk (Mehlman et al., 2019a,b). Klíčové pro naše pochopení je také to, zda jsou vztahy případných kortiko-thalamo-kortikálních projekcí zahrnujících ATN a LD zachovány napříč druhy. Dosud se kortiko-thalamo-kortikální interakce zaměřovaly především na modely hlodavců (Sherman, 2016; Schmitt et al., 2017). Myši a potkani poskytují skvělý výchozí bod pro důkaz principu, ale chybí jim kortikální a talamický vývoj přítomný u druhů vyššího řádu, jako jsou primáti a lidé (Halassa, 2018). Je tedy pravděpodobné, že existují rozdíly v základních aspektech talamokortikálních obvodů napříč druhy, které na své objevení teprve čekají.

Co v neurovědách stále zůstává nepochopeno, a to se specifickým významem pro tento přehledový článek, je, jak ATN a LD spravují různé toky aferentních informací, které dostávají; je zřejmé, že projekce z RSC ve vrstvě VI jsou důležité (Mitchell et al., 2018). Dále je zásadní, aby byla charakterizována povaha eferentních signálů, které předávají do kůry. Velmi zajímavé budou experimenty na zvířatech a lidech, které zaznamenávají nervovou aktivitu z podjader ATN a LD a jejich korových cílů během příslušných behaviorálních úkolů. Změna fungování thalamu, striata nebo kůry pomocí farmakologických látek nebo optogenetiky a cílení na specifické buněčné vrstvy nebo typy buněk pomocí transgenních nebo virových vektorových přístupů bude rovněž zásadní pro rozčlenění specifických funkcí učení a paměti a navigačních funkcí těchto thalamokortikálních okruhů.

V neposlední řadě jsou zobrazovací techniky stále omezeny nedostatečným rozlišením a nadále se snaží definovat jednotlivá thalamická jádra (Aggleton et al., 2016). Pomocí 7T magnetického zobrazovacího skeneru a pokročilých technik zpracování obrazu však bylo možné u lidí objasnit některé mikrostrukturální složky MD (Pergola et al., 2018). V důsledku toho lze podobné strategie aplikovat i na kognitivní a behaviorální neurovědní studie zkoumající ATN a LD s tou výhradou, že přinejmenším v případě ATN se jedná o mnohem menší talamickou strukturu. Stále častěji se také pracuje na zkoumání interakcí ATN a kůry během operací implantace elektrod pro refrakterní epilepsii u lidí. Doufáme, že tyto možnosti budou v budoucnu více využívány, zejména ve spojení s podrobnými kognitivními a behaviorálními úkoly a pokročilými neurozobrazovacími analýzami těchto pacientů.

Závěrečné poznámky

Důkazy od zvířat a lidí podporují význam korových a podkorových interakcí během kognitivních procesů, včetně učení a paměti a navigace. Moderní neurovědní techniky je nyní třeba využít ke zkoumání toho, jak a proč jsou tyto interakce tak zásadní při učení se novým informacím nebo při optimalizaci našeho chování. Abychom posunuli naše znalosti, musíme charakterizovat základní mechanismy, které podporují tyto interakce mezi nervovými strukturami důležitými pro vytváření nových vzpomínek, a to jak v normálním mozku, pro který jsou i nadále nezbytné zvířecí modely, tak u pacientů s neurodegenerativními chorobami a neuropsychiatrickými poruchami.

Příspěvky autorů

BP i AM přispěli k napsání tohoto rukopisu.

Financování

Autoři jsou podporováni stipendiem Wellcome Trust Senior Fellowship pro AM (110157/Z/15/Z). Tento článek je publikován s využitím prostředků na otevřený přístup z blokového grantu COAF pro Oxfordskou univerzitu.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

.