A bőr allodinia mint a migrén krónikussá válásának prediktora

Abstract

A bőr allodinia a migrénes rohamok gyakori kísérője, és a központi szenzitizáció klinikai markerének tekinthető. Egy longitudinális vizsgálatban azt kívántuk megvizsgálni, hogy migrénes betegeknél az allodinia előrejelzője-e a migrénes napok növekvő gyakoriságának. A vizsgálatba 3029 jól definiált, webes migrénes beteget (86% nő, átlagéletkor 42,8 ± 11,4 év, 61% aura nélküli migrén) vontunk be. Kérdőíveket alkalmaztunk a migrén jellemzőiről (beleértve az allodíniát), a depresszióról és demográfiai tényezőkről. A migrénes napok számát kétszer mértük. Többváltozós regressziós modelleket alkalmaztak, korrigálva az allodinia és a migrénes rohamok vagy migrénes napok száma közötti összefüggésben szerepet játszó egyéb tényezőket, különös tekintettel a depresszióra. A 2331 alkalmas migrénes beteg közül 1624 (70%) szenvedett allodíniában. Az élethosszig tartó depresszió az allodinia független kockázati tényezője volt (esélyhányados 1,52, 95%-os konfidenciaintervallum 1,26-1,84), csakúgy, mint a női nem, az alacsony életkor a betegség kezdetén és a migrénes rohamok magas gyakorisága. A longitudinális adatok elemzése (a >6 hónapos követési idővel rendelkező migréneseknél) azt mutatta, hogy az ismert rizikófaktorok (alacsony életkor a kezdetekor, magas kiindulási migrénes napok száma és depresszió) mellett az allodinia független előrejelzője volt a migrénes napok számának növekedésének a 93 ± 30 hetes átlagos követési idő alatt (medián 103 hét, tartomány 26-160 hét). A kután allodinia a migrén krónikussá válásának kockázati tényezője, és indokolt lehet a megelőző kezelési stratégiák alkalmazása.

Bevezetés

A kután allodinia, a fájdalom érzékelése a normál bőrre ható nem toxikus ingerekre adott válaszként, a migrénes rohamok gyakori kísérője. A migrénes betegek a rohamok alatt a bőr fokozott érzékenységét tapasztalják a hétköznapi, mindennapi tevékenységek, például a haj kifésülése, zuhanyozás, a periorbitalis bőr érintése, borotválkozás vagy fülbevaló viselése során (Bigal és mtsai., 2008; Lipton és mtsai., 2008). Az allodinia prevalenciáját migrénes betegeknél 50-80%-ra becsülik (Lovati és mtsi., 2009).

Az allodinia három különböző formáját írták le: termikus, statikus mechanikus és dinamikus mechanikus allodinia (Young és mtsi., 2005). Továbbá különbséget lehet tenni koponyán belüli és kívüli allodinia között. Az allodinia a trigeminalis nucleus caudalisban lévő nociceptív neuronok szenzitizációjának markere, amelyek konvergens bemenetet kapnak a dura materből és a periorbitalis bőrből (Burstein és mtsai., 2000). Migrénes roham során a trigeminalis neuronok központi szenzitizációját a tartós fájdalom váltja ki a meningealis perivascularis fájdalomrostok aktiválásán keresztül. E szenzitizáció eredményeként a periorbitális bőr nem toxikus ingereit fájdalmasnak érzékelik. Az allodinia az akut fejfájás gyógyszeres kezelésének sikerességi arányát jelzi, mivel a migrénes betegek fájdalommentessé tételének sikerességi aránya drámaian megnő, ha a gyógyszeres kezelés az allodinia és a centrális szenzitizáció kialakulása előtt történik (Burstein et al, 2004).

A migrénes rohamok során jelentkező allodinia valószínűségét növelő tényezők a következők: női nem, magas testtömegindex, fejfájásspecifikus jellemzők, például alacsony életkor a kezdetekor, a rohamok nagy gyakorisága, valamint depresszióval és szorongással való komorbiditás (Mathew et al., 2004; Lovati et al., 2007; Bigal et al., 2008; Lipton et al., 2008; Kalita et al., 2009; Tietjen et al., 2009). A migrén és a depresszió komorbiditására vonatkozóan kiterjedt bizonyítékok állnak rendelkezésre, amelyek összefüggésekre utalnak a migrén krónikussága, a depresszió és a gyógyszeres túlhasználat között (Radat és mtsi., 1999; Mercante és mtsi., 2005; Bigal és Lipton, 2006). Mivel az allodinia szerepet játszhat ezekben az összefüggésekben (Ashina és mtsai., 2012), értékeltük az allodinia, a depresszió és az összes migrénes napok közötti konkrét kapcsolatot egy nagy, jól meghatározott, webes migrénes betegekből álló populációban. Ez az első olyan vizsgálat, amely azt vizsgálja, hogy az allodinia független előrejelzője-e (i) a migrén krónikussá válásának (a migrénes napok átlagos havi számának növekedése); és (ii) az akut fejfájás elleni gyógyszerek túlzott alkalmazásának.

Anyagok és módszerek

Vizsgálati terv és populáció

A vizsgálatunkat a LUMINA projekt részeként végeztük, amelynek részleteiről máshol számolunk be (van Oosterhout et al., 2011). A résztvevők 18-74 éves holland felnőttek voltak, akik a fejfájás-zavarok nemzetközi osztályozásának (ICHD-II) kritériumai szerinti migrénben szenvedtek aurával vagy aura nélkül. LUMINA-vizsgálati populációnkat egy erre a célra létrehozott, országos szintű weboldalon keresztül toboroztuk, amely migréneseket hívott fel a migrénkutatásban való részvételre. Ezen túlmenően az erre a célra létrehozott fejfájásklinikánkon részt vevő betegeket is felkértük, hogy vegyenek részt ebben a felmérésben. Ez a csoport azonban a teljes LUMINA-populációnak csak 3,5%-át teszi ki. A honlapon a betegeket arra kérték, hogy töltsenek ki egy korábban validált szűrő kérdőívet (Launer et al., 1999). Először, ha a betegek megfeleltek a szűrési kritériumoknak, akkor az ICHD-II kritériumai (Headache Classification Committee of the International Headache Society, 2004; Van Oosterhout et al., 2011) alapján egy webalapú, kiterjesztett migrénes kérdőívet küldtek nekik. Ezt a kérdőívet korábban validálták egy félig strukturált telefonos interjú elvégzésével 1038 beteggel, akik kitöltötték a kiterjesztett migrénes kérdőívet (van Oosterhout és mtsai., 2011). A kérdőív specificitása 0,95 volt. A kibővített kérdőív a migrén pontos diagnosztizálásához szükséges kérdéseken kívül a demográfiai tényezőkre, az akut és profilaktikus fejfájás gyógyszeres kezelésére, a migrénes rohamok gyakoriságára és a migrénes napokra, valamint az allodíniára vonatkozó tételeket is tartalmazott. A szükséges internetes ismeretekkel nem rendelkező résztvevők papír alapon is ki tudták tölteni a kérdőíveket.

Második lépésként az összes alkalmazható migrénes beteget (n = 3029) beválogatták a (élethosszig tartó) depresszió tüneteire vonatkozó webes kérdőívbe. Ez a depressziós kérdőív a Hospital Anxiety and Depression Scale (Bjelland et al., 2002), a Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale (Radloff, 1977) és az életkori depresszióra vonatkozó további kérdésekből állt: “Használt-e valaha depresszió ellen felírt antidepresszánsokat?” és “Diagnosztizáltak-e valaha depressziót Önnél?”. Csak a teljes depressziós kérdőív kitöltése után vonták be a betegeket ebbe a vizsgálatba.

Harmadszor, a résztvevők nagy részhalmazának küldtek egy kérdőívet a migrénes napokra (a migrénes fejfájás napjainak száma havonta) és a gyógyszerhasználatra vonatkozó nyomonkövetési adatokért. Ez lehetővé tette a migrénes napok longitudinális elemzését. A kérdőív részét képezték a demográfiai tényezőkre vonatkozó kérdések is. A migrénes napokra vonatkozó longitudinális elemzéshez csak a >6 hónapos követési idővel rendelkező résztvevőket választottuk ki (átlag 93 ± 30 hét, medián 103 hét, tartomány 26-160 hét).

A LUMINA-projektet a Leideni Egyetem Orvosi Központjának orvosi etikai bizottsága hagyta jóvá. Minden alany a vizsgálat előtt írásbeli beleegyezését adta.

Mérések

A kiterjesztett migrénes kérdőív egy 12 tételes kérdőívet tartalmazott a bőr allodinia tüneteiről. Ez a 12 tétel hasonló volt a validált Allodynia Symptom Checklist (Lipton et al., 2008) tételeihez. A kután allodíniát folyamatos változóként mértük, az egyes betegek mind a 12 allodíniás tételének pontszámait összeszámolva. Ezáltal az “igen” értéket 1-re, a “nem”, “nem alkalmazható” és “ismeretlen” értékeket pedig 0-ra pontoztuk. Másodszor, e folyamatos skála alapján a kután allodíniát két kategorikus osztályba soroltuk, összhangban az Allodynia Symptom Checklistával (Lipton et al., 2008). A migrénes betegeket akkor értékeltük allodynikusnak, ha ≥2 cutan allodynia itemre “igen” választ adtak. Feltáró klaszterelemzést végeztünk annak megállapítására, hogy a 12 tétel belefér-e az ismert kután allodinia alcsoportokba: termikus, statikus mechanikus és dinamikus mechanikus. Az elemzés kimutatta a várt klaszteresedést: (i) a fej párnán való pihentetése, a melegnek és a hidegnek való kitettség (termikus allodinia); (ii) zuhanyzás, arcborotválás és hajfésülés (dinamikus mechanikus allodinia); és (iii) kontaktlencse viselése, szemüveg viselése, lófarok viselése, szűk ruházat viselése, fülbevaló viselése és nyaklánc viselése (statikus mechanikus allodinia). Ez megerősítette, hogy kérdőívünk, amelyet az Allodynia tünetellenőrzési listából adaptáltunk, jól lefedte a kután allodinia konstruktumát.

A depressziót dichotóm változóként mértük. Validált határértékeket (Bjelland és mtsai., 2002; Radloff, 1977) használtunk egy korábban használt és közzétett depressziós algoritmussal (Stam és mtsai., 2010) és egy további, az életkori depresszióra vonatkozó kérdéssel kombinálva: Életkori depresszió = Hospital Anxiety and Depression Scale ≥ 8 vagy Epidemiologic Studies Depression Scale ≥ 16 vagy antidepresszánsok használata (depresszió indikációval) vagy depresszió diagnózisa. Bár a Hospital Anxiety and Depression Scale (depresszió alskála) és a Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale kérdőívek csak az előző két hétre összpontosítottak, célunk az volt, hogy az antidepresszánsok használatára és a depresszió diagnózisára vonatkozó kérdések hozzáadásával megbízhatóan mérjük az élethosszig tartó depressziót. A depressziós diagnózisok validálása telefonos összetett nemzetközi diagnosztikai interjú (WHO, 1997) elvégzésével 102 véletlenszerűen kiválasztott beteg egy részhalmazán 78%-os szenzitivitást és 64%-os specificitást mutatott.

A kiinduláskor kétféleképpen mértük a migrén gyakoriságát: a migrénes rohamok és a migrénes napok száma. Mindkettő esetében öt gyakorisági osztályt használtunk, az “1-2 évente” és az “>54 évente” között. A nyomon követés során csak a migrénes napok számát vizsgáltuk folyamatos változóként. Ezt két okból tettük: (i) a krónikus migrén meghatározása önkényes, ≥15 fejfájásnap és ≥8 migrénnap határértékkel (Lipton et al., 2013); és (ii) a statisztikai erő szempontjából (nagyobb erő, ha folyamatos kimeneti mérést használunk). A migrénes napokban a követési időszak alatt bekövetkezett változás értékeléséhez a kiinduláskori gyakorisági osztályokat folyamatos változóvá alakítottuk úgy, hogy minden zárójelben a migrénes napok átlagos számát használtuk (azaz 1-2 nap/év → 1,5 nap/év). Ezt kivontuk a migrénes napok számából az utánkövetéskor, így kaptuk meg a migrénes napok számának havi változására vonatkozó folytonos változót.

A nyomonkövetési mérés során a betegeket arra kérték, hogy töltsék ki azon napok számát, amelyeken az elmúlt 3 hónap során akut migrénes gyógyszereket, például triptánokat és fájdalomcsillapítókat, például egyszerű fájdalomcsillapítókat vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőket szedtek fejfájásra.

Adatelemzés és statisztika

A kiindulási jellemzőket átlag ± standard eltérések (SD) vagy százalékok formájában jelentették. A csoportok közötti átlagok közötti különbségeket független minták t-tesztjével vizsgáltuk. Az arányok közötti különbségeket χ2-tesztekkel vizsgáltuk. Többváltozós logisztikus regressziós modelleket használtak a cutan allodinia és a következő meghatározó tényezők közötti kapcsolat tesztelésére: nem, életkor, testtömegindex, életkor a migrén kezdetekor, migrén altípusa, profilaktikumok használata, migrénes rohamok gyakorisága (kategorikus) és depresszió. Kiegészítő elemzést végeztünk úgy, hogy a migrén időtartama helyettesítette az életkort a kezdetkor. Az eredményeket esélyhányadosként (OR) közöltük 95%-os konfidenciaintervallummal (CI) és a megfelelő P-értékekkel. Annak vizsgálatára, hogy a migrénes rohamok gyakoriságával való összefüggés különbözik-e a profilaktikumokat alkalmazó és a profilaktikumokat nem alkalmazó betegek között, a migrénes rohamok gyakorisága és a profilaktikumok közötti kölcsönhatást adtuk hozzá. Annak tesztelésére, hogy a kután allodinia és a depresszió közötti összefüggések különböznek-e a férfiak és a nők között, a depresszió és a nem közötti kölcsönhatást adtuk hozzá.

A migrénes napok és a gyógyszeres napok számának meghatározó tényezőit a követéskor egyváltozós és többváltozós lineáris regressziós modellekkel vizsgáltuk. A migrénes napok várható balra ferde eloszlása miatt log-transzformációt alkalmaztunk erre a mérőszámra, hogy elkerüljük a modellben a reziduumok ferde eloszlását. A migrénes napok változásának meghatározó tényezőit többváltozós lineáris regressziós modellel vizsgáltuk. Minden modell esetében a következő kovariánsokat vettük figyelembe: nem, életkor, testtömegindex, életkor a migrén kezdetekor, allodinia, migrén altípusa, profilaktikumok használata, migrénes napok száma a kiinduláskor (kategorikus), depresszió és a követés ideje. Kiegészítő elemzéseket végeztek úgy, hogy a migrén időtartama helyettesítette az életkort a migrén kezdetekor. Az eredményeket log-transzformált regressziós együtthatóként közöltük 95%-os konfidenciaintervallummal, standardizált regressziós együtthatókkal (Beta) és a megfelelő P-értékekkel.

Minden elemzés esetében a < 0,05 P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Minden statisztikai elemzést az SPSS 17.0 (SPSS inc) segítségével végeztünk.

Eredmények

A teljes vizsgálati folyamot az 1. és 2. ábra mutatja. A 3029 migrénes betegből, akiknek depressziós kérdőívet küldtek, 2331 (77,0%) volt alkalmas az elsődleges elemzésre. A résztvevő (n = 2331) versus nem résztvevő (n = 698) migrénes betegek kissé idősebbek voltak (42,8 versus 39,6 év, P < 0,001), de nemük vagy migrén altípusa tekintetében nem különböztek szignifikánsan. Összesen 1992 (65,8%) migrénes beteg volt alkalmas másodlagos elemzésre. A részt vevő (n = 1992) és a nem részt vevő (n = 1037) betegek ismét kissé idősebbek voltak (43,0 versus 40,4 év, P < 0,001), de nem különbözött szignifikánsan a nem vagy a migrén altípusa. Az 1. táblázat az elsődleges elemzésre alkalmas minta összes kiindulási jellemzőjét mutatja be, a bőr allodinia jelenléte szerinti bontásban. Ezerhatszázhuszonnégy migrénes beteg (69,7%) szenvedett a migrénes rohamok során cután allodíniában.