A BATF immunválaszban betöltött funkciója szempontjából kritikus célgének azonosítása

Abstract

A BATF, egy immunspecifikus AP-1 transzkripciós faktor, az IRF4-gyel és a JUNB-vel együtt szabályozza az antitest osztályváltó rekombináció (CSR) szempontjából fontos géneket a B sejtekben és a különböző CD4+ T helper (Th) alcsoportok, köztük a Th2, Th9, Th17 és Tfh sejtek funkcionális differenciálódásában. A BatfΔZ/ΔZ(KO) egerek a fent említett sejttípusok hiányosságaihoz közvetlenül kapcsolódó fenotípusokat mutatnak. Annak érdekében, hogy meghatározzuk az e fenotípusokért felelős génexpressziós változásokat, RNS-seq-et végeztünk a KO versus WT egér B-sejtek transzkriptumainak profilozására. A bioinformatikai elemzések 47 olyan gént azonosítottak, amelyek transzkriptjei a BATF hiányában vagy felül-, vagy alulreprezentáltak voltak. A KO B-sejtekben rosszul szabályozottnak talált transzkriptek közül sok a KO T-sejtekben is rosszul szabályozott volt, ami arra utal, hogy ezek a gének a BATF transzkripciós aktivitásának közös molekuláris célpontjai. A BATF retrovirális közvetítésű reexpressziója a KO sejtekben e célgének megfelelő szabályozását eredményezte. Továbbá, a BATF rekonstituált KO B sejtek képesek voltak CSR-nek alávetni magukat, és a BATF-et reexprimáló naiv CD4+ T sejtek képesek voltak Th2 és Th17 alcsoportokká differenciálódni. Jelenlegi erőfeszítéseink ezt a mentési stratégiát alkalmazzák a DNS-kötő, dimerizációs és transzkripciós tulajdonságaik tekintetében módosított BATF-fehérjéket expresszáló retrovírusokkal, hogy jobban megértsük azokat a molekuláris paramétereket, amelyek szabályozzák, hogy a BATF hogyan szabályozza a génkészleteket a B- és T-sejtekben. Hosszú távú célunk, hogy a BATF szabályozását a gyulladás és az autoimmun betegségek kezelésére irányuló in vivo stratégiákhoz használjuk fel.