A Bcl3 szabályozza a pro-survival és pro-inflammatorikus gének expresszióját a cutan T-sejtes limfómában

A cutan T-sejtes limfóma (CTCL) előrehaladott stádiumaira nemcsak a pro-inflammatorikus citokinek csökkent szintje jellemző, ami a fertőzésekkel szembeni nagyfokú fogékonyságot eredményez, hanem az NFκB magas konstitutív aktivitása is, amely elősegíti a sejtek túlélését és az apoptózissal szembeni rezisztenciát. Az IκB családba tartozó Bcl3 proto-onkogén fokozott expressziója összefüggésbe hozható a különböző humán daganattípusok patogenezisével, azonban a Bcl3 funkcióját és szabályozását CTCL-ben még nem vizsgálták. Itt azt mutatjuk be, hogy a Bcl3 nagymértékben expresszálódik a CTCL Hut-78 és HH sejtekben. A Bcl3 szintjének elnyomása csökkenti a túlélést elősegítő cIAP1 és cIAP2 gének expresszióját, csökkenti a sejtek életképességét, és növeli a CTCL apoptózisát. Érdekes módon a Bcl3 szuppressziója egyidejűleg növeli az IL-8 és IL-17 pro-inflammatorikus citokinek expresszióját és felszabadulását a CTCL sejtekben. A kromatin immunprecipitációs vizsgálatok azt mutatják, hogy a Bcl3 szabályozza a cIAP1, cIAP2, IL-8 és IL-17 gének expresszióját a promótereikhez való közvetlen kötődés révén. A Bcl3 expresszióját a bortezomib (BZ) által közvetített proteaszóma-gátlás szabályozza, és a BZ gátolja a Bcl3 rekrutációját a célpromóterekhez, ami a cIAP1 és cIAP2 expressziójának csökkenését, de az IL-8 és IL-17 expressziójának növekedését eredményezi. A Bcl3 expresszióját a Bcl3 promóteren történő NFκB alegységcsere szabályozza. Kezeletlen sejtekben a Bcl3 promóterét túlnyomórészt p65/p50 heterodimerek foglalják el, ami a Bcl3 expresszióját indukálja; BZ-vel kezelt sejtekben azonban a p65/50 heterodimereket p52 alegységek váltják fel, ami a Bcl3 transzkripciós represszióját eredményezi. Ezek az adatok nyújtanak első betekintést a Bcl3 funkciójába és szabályozásába a CTCL-ben, és azt jelzik, hogy a Bcl3 fontos túlélést elősegítő és immunszuppresszív szerepet tölt be ezekben a sejtekben.