A bromadiolon mérgezés hatása a központi idegrendszerre

BY admin
|

Bevezetés

A bromadiolon, egy széles körben elérhető szuperwarfarin, egy második generációs, hosszú hatású dikumarin rágcsálóirtó szer. Az 1970-es évek közepén a szuperwarfarin volt a legszélesebb körben használt rágcsálóirtó szer világszerte. Sajnos a mérgezéses esetek száma a vegyület egyre gyakoribb használatával együtt nőtt. A Törökországból, Horvátországból, Tajvanról, Kínából, Ausztráliából, Argentínából és Amerikából származó jelentések szerint a szuperwarfarin-mérgezés világszerte egészségügyi problémát jelent.1-7 Az utóbbi években Kínából időnként jelentettek rágcsálóirtószer-mérgezéses eseteket, amelyek tünetei között bőrnyálkahártya-vérzés, emésztőrendszeri vérzés és hematuresis szerepelt. A központi idegrendszer (CNS) károsodásáról azonban ritkán számoltak be. Beszámolunk egy kórházunkban kezelt bromadiolon-mérgezéses esetről.

Az eset

Egy 41 éves férfi sofőr 2016. május 28-án szédülés, bizonytalan járás és rendellenes viselkedés miatt került kórházba. Két nappal a felvétel előtt a betegnél szédülés, szemgolyó forgás vaksággal, bizonytalan járás, fejfájás hiánya, hányinger és egy esetben hányás jelentkezett. A beteg azonban figyelmen kívül hagyta a tüneteket, és kezdetben nem kért orvosi segítséget.

Kórházunkba történő felvételét megelőzően egy nappal a tünetei súlyosbodtak, és az alalia megnyilvánulása következett be. Egy helyi kórházba küldték, és a kórházba vezető úton a beteg irracionális félelmet mutatott a sima vezetéstől, bár az agyi komputertomográfiás (CT) vizsgálaton nem észleltek látható eltérést. A beteget kezelték (gyógyszer és adagolás ismeretlen), és időközben alkalmanként egyszerű szavakkal tudott kommunikálni másokkal.

Kilenc órával a kórházunkba való felvétel előtt a beteg hirtelen diszfóriát mutatott. A diazepam intravénás beadása után a diszfória tünetei enyhültek. További kezelésre kórházunkba (Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, Kína) küldték, és pszichés és viselkedési rendellenességei miatt felvették a sürgősségi osztályra. Agyi CT-jének ismételt vizsgálata után nem észleltek látható eltérést.

A kórházunkba való felvételét megelőző héten a beteg egyszer szédülést tapasztalt. A fizikális vizsgálati eredmények zavartság, diszfória és alalia tüneteit mutatták. A részletes fizikális vizsgálat dikóriát, fényérzékenységet, sekély jobb nasolabialis barázdát, testmozgást, kétoldali Babinski (-), koordinált mozgásvizsgálat során diszobligálást és puha nyakat észlelt.

A felvétel után a beteg továbbra is diszfóriát mutatott, nem kommunikált a családjával, nem tudott írni, diszdipsziás volt és nyáladzott. A kogníció jelei azonban továbbra is jelen voltak, tekintettel arra, hogy a családját megértette.

Az agy mágneses rezonanciás képalkotása (MRI) (1. ábra) a következőket mutatja: a belső tok kétoldali hátsó végtagja, a corporis callosum spleniuma és a kétoldali centrum semiovale, amelyek szimmetrikus folteloszlást alkottak; a hosszú T1 és T2 kóros jelei, a FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) és a DWI (diffúzió-súlyozott képalkotás) magas jele.

1. ábra Agyi MRI-eredmények: a belső tok kétoldali hátsó végtagja, a corporis callosum spleniuma és a kétoldali centrum semiovale, amelyek szimmetrikus folteloszlást alkottak.
Jegyzet: A hosszú T1 (A-C) és T2 (D-F), valamint a FLAIR (G-I) és DWI (J-L) magas jelének kóros jeleit is észlelték.
A rövidítések:

A felvételi vizsgálati eredmények (2016. május 28.) a következők voltak: prothrombin idő (PT), 100,0 s; aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT), 60,50 s; nemzetközi normalizált arány (INR), 8,62. A májfunkció, a vesefunkció, a vérrutin és az elektrolitok normálisak voltak.

Az agyi mérgezés lehetőségére való tekintettel a kórház méregvizsgálatot végzett, és az eredmények bromadiolon jelenlétét jelezték (239 ng/ml).

A kóros véralvadási mechanizmusra való tekintettel a betegnél agymérgezést (bromadiolon-mérgezést) diagnosztizáltak, és K1-vitaminnal és vérplazmával kezelték.

Az újbóli vizsgálat (2016. június 1.) eredményei azt mutatták: PT, 18,4 s; APTT, 42,90 s; INR, 1,65; zavartság és diszfória enyhülése.

A beteg írásos beleegyezését adta az eset részleteinek és a kísérő képeknek a közzétételéhez.

Diszkusszió

A bromadiolon erős és hosszú hatású rágcsálóirtó szer. A vegyületet szuperwarfarinnak nevezik nagy hatékonysága és hosszú hatású véralvadásgátló hatása miatt, amely a szervezetben lévő K-vitamintól függ. A jelentések szerint a szuperwarfarin 100-szor hatékonyabb, mint a warfarin.8 Hosszú felezési ideje miatt a máj lassan méregteleníti a warfarin lipofil tulajdonsága miatt.9,10 A bromadiolon maximális felezési ideje 56 nap (átlagosan 20-30 nap).7,11 Nagy lipidoldékonysága miatt a bromadiolon könnyen átdiffundálhat a vér-agy gáton, és ezért CNS-toxicitást okozhat. A vér-agy gát modellek hasznosak lehetnek a feltételezett agyi penetrációjának vizsgálatához.

A vegyszer csökkenti a véralvadási faktorok (II, VII, IX, X) K-vitamin-függő fehérjék K-vitamin epoxid-reduktáz gátlásával, amely szerepet játszik az antikoagulációban. Klinikai megnyilvánulásai szöveti és szervi vérzések, mint például bőrnyálkahártya-, emésztőrendszeri vérzés és hematuresis. A laboratóriumi vizsgálat a bromadiolon-mérgezés esetén meghosszabbodott PT és APTT értékeket és emelkedő INR értéket mutat. A K-vitamin-függő fehérjék nemcsak a véralvadásban, hanem a CNS-ben is működnek, ahol részt vesznek a normális agysejtek és a homeosztázis fenntartásában.12,13 A glutaminkarboxiláz fontos szerepet játszik a neuronokban és a neuroglia sejtekben. A CNS-ben a K-vitamin hiánya csökkentheti a glutaminkarboxiláz és a fehérje karboxilázok aktivitását az agyban, ami a szulfatid szintézisének csökkenését eredményezi, amely a medulláris hüvely fontos inherens struktúrája. A warfarin bizonyítottan csökkenti a rágcsálók cerebrosid-szulfátját (>40%); ez a hatás K-vitamin-kezeléssel visszafordítható.14 Ez a kutatás azt mutatja, hogy a szuperwarfarin elváltozásokat okozhat a CNS-ben.

A mi esetünk ritkán fordul elő klinikai körülmények között. A beteg nem mutatott vérzéses tüneteket a szövetekben és szervekben, például az emésztőrendszerben, a húgyutakban vagy a bőrnyálkahártyán. A beteg tünetei közé tartozott a szédülés, alalia, dysdipsia, írásképtelenség, bizonytalan járás, félelemérzet, diszfória és idegrendszeri tünetek. Az agy MRI-vizsgálata a következőket mutatta ki: hosszú T1 és T2 jelek és magas FLAIR és DWI jelek a kétoldali ponsban a brachium conjunctivumban, a bazális ganglionok régiójában, a corpus callosum spleniumában és a corona radiata régiójában, többszörös fehérjeelváltozást mutatva. A véralvadási index meghosszabbodott PT-t és APTT-t, valamint emelkedő INR-t jelzett. A vérben bromadiolont mutattak ki. A fent említett tünetek tehát az idegrendszeri elváltozásokat okozhatják. A K1-vitamin hatékony ellenszere a bromadiolon-mérgezésnek. A K1-vitamin-kezelés és a véralvadási faktorok pótlására szolgáló plazmatranszfúzió után a beteg PT-, APTT- és INR-indexei jó eredményeket mutattak. A betegnek hosszú távú K1-vitamin-kezelésre volt szüksége a bromadiolon hosszú felezési ideje miatt.

Következtetés

A bromadiolon-mérgezést a lehető legkorábban kell diagnosztizálni és kezelni. Könnyen előfordulhatnak téves diagnózisok, mivel egyes betegek nem tudják azonosítani a bromadiolonnal való érintkezésük történetét, vagy a klinikai tünetek atipikusak. Atipikus klinikai tünetekkel rendelkező betegek esetében, beleértve a vérzés és a kóros véralvadási indexek hiányát, mérlegelni kell a bromadiolon-mérgezés lehetőségét. Így a kémiai mérgezéseket a lehető legkorábban fel kell fedezni, korai diagnózissal és kezeléssel.”

Következtetés

A klinikai tünetek, a laboratóriumi vizsgálatok és az agyi MRI kimutatták, hogy a bromadiolon-mérgezés elváltozásokat okozhat a CNS-ben. A K1-vitamin és a plazmaátömlesztés hatékony kezelést jelent. Ezt a betegséget minél korábban fel kell ismerni, korai diagnózissal és kezeléssel.”

Köszönet

Köszönetünket fejezzük ki az esetismertetésben szereplő betegnek és családjának. Ezt a munkát nagymértékben támogatta a Binzhou Medical University Neurológiai Osztálya, Benzhou, Kína.

Tájékoztatás

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget ezzel a munkával kapcsolatban.

Altay S, Cakmak HA, Boz GC, et al. Elhúzódó koagulopátia kumarin rágcsálóirtó szerrel összefüggésben egy fiatal betegnél: szuperwarfarin mérgezés. Cardiovasc J Afr. 2012;23(9):e9-e11.

Rutovic S, Dikanovic M, Mirkovic I, et al. Intracerebelláris vérzés szuperwarfarin mérgezés következtében. Neurol Sci. 2013;34(11):2071-2072.

Yu HY, Lin JL, Fu JF, et al. Outcomes of patients with rodenticide poisoning at a far east poison center. Springerplus. 2013;2:505.

Fang Y, Ye D, Tu C, et al. Superwarfarin rágcsálómérgek és vérzéses betegség. Epidemiology. 2012;23(6):932-934.

Gunja N, Coggins A, Bidny S. A szándékos szuperwarfarin-mérgezés kezelése hosszú távú K-vitamin- és brodifakumszintekkel. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(5):385-390.

Rauch AE, Weininger R, Pasquale D, et al. Superwarfarin poisoning: a significant public health problem. J Community Health. 1994;19(1):55-65.

Olmos V, Lopez CM. Brodifakum mérgezés toxikokinetikai adatokkal. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(5):487-489.

Garrett SB, Perceus ZM. Brodifacoum inhaláció és annak klinikai manifesztációi egy 21 éves kaukázusi férfinál. Lab Med. 2016;47(1):63-66.

Card DJ, Francis S, Deuchande K, Harrington DJ. Szuperwarfarin mérgezés és kezelése. BMJ Case Rep. 2014;2014.

Redfern R, Gill JE, Hadler MR. A WBA 8119 mint rágcsálóirtó szer értékelése warfarinnal szemben rezisztens és nem rezisztens patkányok és egerek ellen. J Hyg (Lond). 1976;77:419-426.

Pavlu J, Harrington DJ, Voong K, et al. Superwarfarin mérgezés. Lancet. 2005;365(9459):628.

Feinstein DL, Akpa BS, Ayee MA, et al. The emerging threat of superwarfarins: history, detection, mechanisms, and countermeasures. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):111-122.

Ferland G. Vitamin K and the nervous system: an overview of its actions. Adv Nutr. 2012;3(2):204-212.

Sundaram KS, Lev M. Warfarin adása csökkenti a szulfatidok és más szfingolipidek szintézisét egér agyában. J Lipid Res. 1988;29(11):1475-1479.