A cirkadián alvás-ébrenlét ciklusok aktigráfiai értékelése a vegetatív és a minimálisan tudatos állapotokban

A szem időszakos nyitása és zárása alapján a VS és MCS betegeknél a cirkadián alvás-ébrenlét ritmus megőrzöttnek tekinthető . Az alvás-ébrenlét ritmus közvetett mérésével – csuklóaktigráfia – azonban kimutattuk, hogy e betegek jelentős hányada nem mutat statisztikailag megbízható cirkadián alvás-ébrenlét ritmust. A betegek között megfigyelt változékonyság összhangban van a VS és az MCS cirkadián ritmusának korábbi kisebb tanulmányaival (lásd Háttér), és ez az első bizonyíték az alvás-ébrenlét ciklikusságának nagyszabású vizsgálatából az olcsó és nem invazív csuklóaktigráfia módszerével.

Míg a VS és az MCS betegek között nem volt jelentős különbség a szignifikáns alvás-ébrenlét ritmust mutató betegek arányában, az MCS betegek adataiban a cirkadián ritmusok jó illeszkedése szignifikánsan magasabb volt, mint a VS betegeké (lásd 1. ábra). Ez az eredmény azt jelzi, hogy az MCS-betegek cirkadián alvás-ébrenlét ciklusai statisztikailag szignifikánsan megbízhatóbbak voltak, mint a VS-betegeké. Fontos, hogy ez akkor is igaz maradt, amikor figyelembe vettük a ritmus morfológiáját (azaz a mezorát és az amplitúdóját), ami azt jelzi, hogy a diagnózis hatását a cirkadián ritmusok statisztikai megbízhatóságára nem a beteg mozgásának egyszerű mennyiségi különbségei okozzák, hanem inkább a cirkadián ritmikában mutatkozó különbségeket tükrözi, amellyel ez a mozgás történik.

A hipotalamusz suprachiasmatikus magjában (SCN) található biológiai főórát tartják a cirkadián ritmusok időzítésének fenntartójának. Az SCN viszont modulálja a felszálló retikuláris aktiváló rendszer (ARAS) – az ébrenlét elősegítéséért felelős szubkortikális magok áramköre – aktivitását (lásd az áttekintést). Az ARAS egyik régiója – a központi talamusz – közismerten kulcsfontosságú az arousal szabályozásában, és összefüggésbe hozták a VS és MCS betegek által mutatott tudatzavarokkal . Valóban, a talamusz e régiójának atrófiájának mértékét összefüggésbe hozták az e betegek által mutatott fogyatékosság mértékével . Tágabb értelemben in vivo diffúziós tenzoros képalkotás (DTI) segítségével nagyobb talamusz-atrófiát figyeltek meg VS-betegeknél az MCS-betegekhez képest. A VS betegeknél a jelen vizsgálatban megfigyelt gyengébb cirkadián alvás-ébrenlét ritmusok ezért teljes mértékben összhangban vannak a talamusz károsodásának e differenciális mintáival.

Az etiológia kis mértékben befolyásolta azt is, hogy a betegek mennyit mozogtak az aktivitás időszakaiban (amplitúdó) és a cirkadián ritmus statisztikai megbízhatóságát (goodness-of-fit). Hasonlóképpen, Bekinschtein és munkatársai csak a TBI VS betegeknél figyeltek meg megbízható cirkadián hőmérsékleti ritmust, a nem TBI betegeknél nem, míg De Weer és munkatársai csak a TBI MCS betegeknél észleltek alvás-ébrenlét aktivitásváltozásokat. A TBI-hez társuló elsődleges neuropathológia diffúz axonális sérülés a kéreg viszonylagos megőrzésével, míg a nem TBI a kéreg és a bazális ganglionok kiterjedtebb károsodásával jár . A cirkadián ritmusok nagyobb mértékű károsodása a nem TBI betegeknél a TBI betegekhez képest, amelyről itt beszámoltunk, ezért összhangban van a két etiológiához kapcsolódó általános neuropathológiai mintákkal. Valóban, a hipoxiás agysérülés egérmodelljei bizonyítottan károsodott alvás-ébrenlét ciklikusságot eredményeznek .

Szignifikáns kapcsolatokat figyeltek meg a betegek viselkedési profiljai – a CRS-R alskálák által indexált – és a cirkadián ritmikájuk aspektusai között is. Szignifikáns pozitív kapcsolatot találtak a motoros alskála és a ritmus mesor és amplitúdója között. A CRS-R motoros alskálája a legalacsonyabb értéken lévő petyhüdt motoros tónustól a legmagasabb értéken lévő tárgymanipulációig és automatikus motoros válaszokig (az MCS-ből való kikerülés előtt) pontozható. Mivel a csuklómozgásokat a cirkadián ritmusok közvetett mérésére használták, nem meglepő, hogy a betegek által a felvételi időszakban mutatott nagyobb mennyiségű mozgás (mesor, amplitúdó) összefügg a viselkedéses értékelések során a motoros teljesítmény előállításának általános képességeivel. Ez az eredmény azt sugallja, hogy az aktigráfiát óvatosan kell használni a cirkadián alvás-ébrenlét ritmusok értékelésére, mivel a ritmus kimutatásához motoros teljesítményre támaszkodnak. Mindazonáltal elemzéseink kimutatták, hogy a ritmusok statisztikai megbízhatóságának jelentős változásai a diagnózisok között nem függenek a produkált mozgás mennyiségétől, ami arra utal, hogy az aktigráfia használható a cirkadián alvás-ébrenlét ciklusok statisztikai megbízhatóságának értékelésére, függetlenül a betegek által mutatott aktivitás mértékétől.

A vizuális és motoros alskálák kombinációja jelentősen előre jelezte a cirkadián ritmusok jó illeszkedését. A vizuális alskála pontszáma a legalacsonyabb szintjén a vizuális riadalom hiányától a fixáción és üldözésen keresztül a legmagasabb szintjén a tárgyfelismerésig leírja a viselkedést. Ez a kapcsolat különösen érdekes, mivel a cirkadián ritmusok fő óráját, az SCN-t napközben a retinából érkező fény, éjszaka pedig a tobozmirigyből származó melatonin időzíti. A vizuális alskálán magas pontszámot elérők céltudatosabb szemmozgása lehetővé teheti, hogy különböző mennyiségű fény jusson a retinához – talán a fény felé való tájékozódás nagyobb képessége vagy a szem hosszabb ideig tartó nyitva tartása révén -, és következésképpen az SCN-en keresztül a ritmus erősödését eredményezi. A vizuális alskála előrejelző értéke ezért úgy tekinthető, hogy összhangban van az alvás-ébrenlét ritmikusság biológiai generátorainak megértésével. Ez a következtetés azonban szükségszerűen spekulatív, mivel nem világos, hogy a magas vizuális működés nagyobb fokú fényorientációval vagy hosszabb szemnyitási periódusokkal jár-e együtt. Ennek az összefüggésnek a további vizsgálata hozzá fog járulni a VS/MCS betegek cirkadián ritmusát mozgató exogén jelzések megértéséhez.

A CRS-R vizuális alskálája és a ritmus akrofázisa (a maximális aktivitás ideje) között is szignifikáns kapcsolatot találtak, a többi CRS-R alskála, illetve a beteg diagnózisának hozzájárulásán túlmenően. Az akrofázissal való kapcsolat azt a tendenciát tükrözi, hogy a magasabb vizuális funkciókkal rendelkező betegek a délután későbbi időpontjában a legaktívabbak, mint az alacsonyabb vizuális funkciókkal rendelkező betegek (Visual Score >= 1, átlagos akrofázis (SD) 18:20 (három óra); Visual Score = 0, átlagos akrofázis (SD) 17:20 (két óra)). Összhangban ezzel a megfigyeléssel, a magasabb fényszintnek való kitettséget az aktivitás későbbi csúcspontjaival hozták összefüggésbe az intézményesített egyéneknél . Az egészséges egyének aktivitási csúcsai azonban korábban jelentkeznek a nap folyamán, mint az itt megfigyelt betegeknél, jellemzően körülbelül 13:30 és körülbelül 16:00 óra között . Megfigyelték, hogy az intézeti betegek által tapasztalt fényszintek lényegesen alacsonyabbak, mint a nem intézeti betegeké, és mivel a jelen vizsgálatban részt vevő betegek a felvételi időszak alatt kórházi osztályon tartózkodtak, valószínű, hogy az egészséges személyekhez képest abnormálisan ingadozó fényszinteknek voltak kitéve. Sajnos nem tudtuk az aktigráfia mellett a fényszinteket is rögzíteni; a VS és MCS betegek aktivitásának időzítéséhez való hozzájárulását vizsgáló jövőbeli tanulmányok azonban felbecsülhetetlen értékűek lesznek.

Mivel a csuklóaktigráfiából következtettünk a betegek cirkadián ritmusára, valószínű, hogy a felvételek tartalmaznak bizonyos szintű exogén aktivitást, talán a beteg ágyról székre történő ápolói mozgatásától. Mivel ezeket a betegeket ugyanannak a kutatási protokollnak a részeként a liège-i egyetemi kórház ugyanazon osztályára vették fel, mindannyian azonos szintű ellátásban részesültek, és a nap folyamán ugyanazokban a vizsgálatokban – például viselkedési tesztekben, PET-ben és MRI-ben – vettek részt. Ennek eredményeképpen az adatokban esetlegesen előforduló exogén zaj az összes beteg között egyenlően oszlik meg. A diagnózis, az etiológia és a viselkedési profil alvás-ébrenlét ciklusokra gyakorolt hatásaira vonatkozó következtetéseink tehát e potenciális zavaró tényező ellenére is érvényesek maradnának. Az egyidejű videofelvételek használata lehetővé tenné az exogén módon generált aktivitás kizárását, és tovább validálná eredményeinket.

Egyes felírt gyógyszerek is hatással lehetnek az aktigráfiával detektált cirkadián ritmusra. Például a spaszticitás kezelése (például baclofennel) gyakori a VS/MCS betegeknél, és növelheti az aktigráfiával észlelhető mozgás mennyiségét, míg a pszichoaktív gyógyszerek (például amantadin) szintén szolgálhatnak a beteg arousal szintjének exogén modulálására. Az ezzel kapcsolatos óvatosság azonban nem korlátozódik az aktigráfiára, mivel a pszichoaktív gyógyszerek a beteg nyugalmi EEG-jét is megváltoztatják, ezáltal modulálva a poliszomnográfiából következtethető éberségi szintet. A családok és az orvosok kívánságai közötti különbségek miatt a VS- és MCS-betegeknek sokféle gyógyszert írnak fel (a részleteket lásd a 2. táblázatban). Ennek eredményeképpen nem lehetséges statisztikailag ellenőrizni minden egyes ilyen gyógyszert külön-külön, sem pedig azok számos kölcsönhatását. Mindazonáltal nincs okunk feltételezni, hogy az előírt gyógyszerek szisztematikusan eltérnének a VS és az MCS csoportok között, mivel az összes tudatzavaros betegre vonatkozó kezelési ajánlások szűkösek (). A jövőben kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy betekintést nyerjünk a konkrét gyógyszerek nemcsak a cirkadián ritmikára, hanem általában a VS/MCS betegek kimenetelére gyakorolt hatásaiba is.

A végső figyelmeztetés az, hogy a megbízható cirkadián ritmusok látszólagos hiánya néhány betegünknél inkább az aktigráfiai módszer érzékenységének hiányából adódhat, mint e ritmusok valódi hiányából. Bár a csuklóaktigráfiát C5-C7 tetraplegiában szenvedő betegek alvásvizsgálatára validálták, ezek a betegek mégis képesek kis, de célzott csuklómozgásokra. A VS-ben szenvedő betegek azonban definíció szerint nem képesek célzott mozgásokra, bár a spontán mozgások gyakoriak. Hasonlóképpen, e betegek agysérüléseinek heterogenitása miatt nem egyértelmű, hogy az aktigráfiával észlelt ébredés jelenléte szükségszerűen jelzi-e az egyidejű agyi ébredést. A jövőben validálni kell a VS- és MCS-betegek alvásának és ébrenlétének poliszomnográfiás és aktigráfiás mérései közötti kapcsolatot, hogy teljes mértékben jellemezni lehessen cirkadián ritmusuk természetét.