A hormonális fogamzásgátlókban lévő progesztinek androgén hatása és a terhességi cukorbetegség kockázata
KUTATÁSTERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK-
A vizsgálat helyszíne a KPMCP program volt, amely átfogó orvosi szolgáltatásokat nyújt >3 millió tagnak Észak-Kalifornia 14 megyei régiójában. A KPMCP program tagsága a lakosság ∼30%-át képviseli, és demográfiailag, etnikailag és társadalmi-gazdasági szempontból reprezentatív a térségre nézve, kivéve, hogy a tagság alulreprezentálja a nagyon szegényeket és a nagyon gazdagokat (14). 1996. január 1. és 1998. június 30. között a harmadik trimesztert elérő terhességek ∼94%-ánál végeztek GDM-szűrést 50 g-os, 1 órás orális glükózpróbával (GCT). Ha ez a teszt kóros volt (1 órás plazma glükózszint ≥140 mg/dl), ezt a tesztet egy diagnosztikus 100 g-os, 3 órás orális glükóz-tolerancia teszt követte, amelyet 12 órás koplalást követően reggel végeztek el (15).
A KPMCP program kórházi elbocsátási és számlázási adatbázisait átnéztük az összes egyszülött élve született gyermek azonosítására, a KPMCP program laboratóriumi adatbázisában pedig a szűrő GCT és a diagnosztikus 3 órás orális glükóz-tolerancia tesztek során mért összes plazma glükózértéket kerestük (16). Kohorszunkat azokra a nőkre korlátoztuk, akik 1996 januárja és 1998 júniusa között szültek, és nem volt korábban felismert cukorbetegségük (n = 72 946). Kizártuk azokat a terhességeket, amelyeket a laboratóriumi adatbázisban 50 g-os, 1 órás GCT-vel nem vizsgáltak GDM-re (n = 4560), azokat a terhességeket, amelyeket az ajánlott 24-28 hetes terhességi időn kívül vizsgáltak GDM-re (n = 21 297), és azokat a nőket, akiknél egy korábbi terhesség során GDM-et diagnosztizáltak (n = 362). Végül kizártuk azokat a nőket, akik az indexterhességet megelőző 5 évben nem voltak folyamatos egészségpénztári tagok (n = 32 492), így 14 235 alkalmas terhesség maradt, amelyekből kiválaszthattuk az eset- és kontrollszemélyeket. A vizsgálati időszak alatt szült 72 946 nőből álló teljes kohorszhoz képest a 14 235 nő, akiket eset- és kontrollalanyként választhattunk ki a jelen vizsgálathoz, nagyobb valószínűséggel volt >35 éves a terhesség idején (23,6 vs. 15,7%) és nagyobb valószínűséggel volt nem-hispán fehér (57,1 vs. 47,0%), de nem volt különbség a paritás és az iskolai végzettség tekintetében. Képzett kórlap-összefoglalók végezték el a kórlapok áttekintését, és megerősítették, hogy a felvételi kritériumok teljesülnek, és hogy a kizárási kritériumok egyike sem áll fenn.
A nőket GDM-nek minősítették, ha a 100 g-os, 3 órás orális glükóz-tolerancia teszt során kapott négy plazmacukorérték közül kettő vagy több kóros volt a National Diabetes Data Group kritériumai szerint (2) (éhomi ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165 és 3 h ≥145 mg/dl). Ha egy nőnél egynél több diagnosztikai vizsgálatot végeztek, a terhesség során elvégzett legutolsó vizsgálatot használtuk.
Az elektronikusan azonosított 437 potenciális GDM-eset mindegyike esetében elvégeztük a kórlapok áttekintését. Az orvosi kórlapok áttekintése során kiderült, hogy 26 (5,9%) nem volt jogosult, mert a szűrővizsgálatot a 24-28 hetes terhességi időintervallumon kívül végezték, 12 (2,7%) nem volt jogosult, mert a kórlapjukban szereplő korábbi terhesség során GDM volt, és 10 (2,3%) kórlapjában nem volt elegendő információ a jogosultság meghatározásához, így 391 jogosult vizsgálati alany maradt.
A jogosult kontrollalanyok a National Diabetes Data Group kritériumai szerint GDM nélküli nők voltak, akiknek a kórlapja megerősítette a kizárási kritériumok hiányát. Korábban összesen 310 kontrollszemélyt választottak ki véletlenszerűen, és kórlapjaikat kivonatolták az anyai hiperglikémia és a csecsemőkori szövődmények (hipoglikémia, hiperbilirubinémia és makroszómia) eset-kontroll vizsgálatához a GDM nélküli nők körében (17). Az említett vizsgálat kiválasztási kritériumai miatt csak 1,8%-ban fordult elő legalább egy a vizsgált csecsemőkori szövődmények közül, szemben a potenciális kontrollszemélyek 8,3%-ával. Ezért annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálat kontrollszemélyei reprezentatívak legyenek a teljes kohorszra nézve, véletlenszerűen kiválasztottunk további 28 kontrollszemélyt azon terhes nők közül, akiknek a csecsemőjénél a négy komplikáció közül legalább egy volt, és további 30 nőt, akiknek a csecsemőjénél nem volt a komplikációk egyike sem. Így összesen 368 kontroll alany volt, és 8,9%-uknak volt olyan csecsemője, akinek a fent felsorolt komplikációk közül egy vagy több volt. Annak biztosítása érdekében, hogy az általunk kiválasztott kontrollcsoport reprezentatív legyen a 13 798 potenciális kontrollalanyra nézve, összehasonlítottuk a kontrollalanyainkat a potenciális kontrollalanyok teljes mintájával, és nem találtunk jelentős különbségeket az életkor, a faj és a csecsemőkori szövődmények tekintetében.
A kórlapok kivonatolói rögzítették a nők indexterhességét megelőző 5 év során az orvosi kórlapokban vagy elektronikus adatbázisokban talált összes információt a hormonális fogamzásgátlók használatáról. Először is feljegyezték a kórlapon található minden egyes recept dátumát, típusát és időtartamát. Másodszor átnézték a KPMCP program számítógépes gyógyszertári, laboratóriumi és ambuláns adatbázisát, amely a KPMCP program orvosai által felírt és a KPMCP program ambuláns gyógyszertáraiban kiadott összes gyógyszert nyilvántartja. Az adatbázis minden egyes recept esetében tartalmazza a kiváltás dátumát, az adagolást és a készítményt. A kivonatkészítők rögzítették a receptek dátumát és típusát. Végül rögzítették az orvosi kartonokban talált, a hormonális fogamzásgátló használatára vonatkozó minden további információt, például a hormonális fogamzásgátló típusát, a használat hónapjait, a használat abbahagyását, valamint az 5 éves időszak alatt bekövetkezett terhességek utolsó menstruációs időszakának időpontját. Összegyűjtötték a különböző hormonális fogamzásgátló kezelések indikációját vagy ellenjavallatát képező és a glükóztoleranciával összefüggő egyéb egészségügyi állapotokra vonatkozó információkat is, beleértve az amenorrhoeát, a policisztás ovárium szindrómát (PCOS), a meddőséget, a miómákat, a depressziót, a pajzsmirigy alulműködést, a dohányzási státuszt, a magas vérnyomást és az emelkedett koleszterinszintet (≥200 mg/dl). Az indexterhesség utolsó menstruációjának időpontjára, a családi állapotra, a paritásra és a testmagasságra vonatkozó információkat szintén az első szülés előtti látogatáskor kitöltött űrlapról vették ki. A terhesség előtti testsúlyt úgy határozták meg, mint a nő utolsó menstruációja előtti utolsó feljegyzett testsúlyt, amelyet a kórlapon az indexterhességre vonatkozóan találtak. A nők 14,4%-ánál, akiknél ezek az adatok nem álltak rendelkezésre, a szülés előtti űrlapon megadott önbevallás szerinti testsúlyt használták. A terhesség előtti BMI-t a terhesség előtti testsúly (kilogrammban) és a magasság (négyzetméterben) hányadosaként számították ki. A nők önbevallás szerinti faji/etnikai hovatartozását és iskolai végzettségét az elektronikus születési anyakönyvi adatbázishoz való kapcsolódás révén kaptuk meg.
Az egyes orális fogamzásgátlók progesztin komponensének androgén hatását a progesztinek androgén potenciálját értékelő korábbi tanulmányok adatainak összeállításával határozták meg, figyelembe véve a progesztin adagját is az orális fogamzásgátló készítményenként (18). A progesztin általános androgén aktivitása a progesztin farmokinetikájától és a dózistól is függ. Egy nagyobb hatású progesztin sokkal kisebb dózisban is alkalmazható, és androgén hatás szempontjából egyenértékű lehet egy kisebb hatású progesztin nagyobb dózisával.
Az 1. táblázat a vizsgálatban résztvevők által leggyakrabban használt orális fogamzásgátlók androgén hatását mutatja. Az androgén aktivitás Dickey (19) szerinti osztályozását használtuk. Az androgén aktivitást patkány ventralis prosztatateszttel határoztuk meg, standardként metil-tesztoszteront használtunk (19,20). Minden olyan orális fogamzásgátlót, amelynek androgén aktivitása 0,47 mg metil-tesztoszteron-egyenérték 28 nap alatt (19) vagy magasabb volt, “magas androgén aktivitásúnak” minősítettünk. Nincs egyértelműen meghatározott határérték arra vonatkozóan, hogy mi minősül magas androgénhatású hormonális fogamzásgátlónak, mivel a legtöbb hormonális fogamzásgátló tartalmaz bizonyos fokú androgénhatást. Ez a határérték a vizsgált populáció által használt orális fogamzásgátlók közül a legmagasabb androgenitású kvartilisbe tartozó orális fogamzásgátlókat foglalta magában.
A nem szájon át alkalmazott hormonális fogamzásgátlók esetében a Norplantot magas androgenitásúnak minősítettük, mivel levonorgesztrelt tartalmaz, egy magas androgén aktivitású progesztint. A DPMA (depo-medroxi-progeszteron-acetát) esetében, amely medroxi-progeszteront tartalmaz, egy alacsony androgén aktivitású progesztint, az “alacsony androgén” besorolást adtuk.”
A kórlapokból és gyógyszertári adatbázisokból nyert információk alapján kiszámítottuk a hormonális fogamzásgátlók használatának időtartamát és az abbahagyás óta eltelt időt. A nőket akkor soroltuk a magas androgénszintű hormonális fogamzásgátlót szedő nők közé, ha legalább 6 hónapig bármilyen magas androgénszintű hormonális fogamzásgátlót szedtek (függetlenül attól, hogy alacsony androgénszintű hormonális fogamzásgátlót is szedtek-e). Az alacsony androgénszintű hormonális fogamzásgátlót használók azok a nők voltak, akik legalább 6 hónapig csak alacsony androgénszintű hormonális fogamzásgátlót szedtek, a nem használók pedig azok a nők, akik egyik típust sem szedték. Mivel azok a nők, akik röviddel a tabletta használatának megkezdése után abbahagyják, különbözhetnek azoktól, akik folytatják a tabletták használatát, kizártuk azokat a nőket, akik <6 hónapig használták bármelyik típusú hormonális fogamzásgátlót.
Analitikus adatállomány
A jogosult 391 eset- és 368 kontrollalany közül kizártuk azokat a nőket, akik <6 hónapig használtak hormonális fogamzásgátlót (29 eset- és 25 kontrollalany). Azokat a nőket, akiket a hormonális fogamzásgátló készítményre vagy időtartamára vonatkozó információk hiánya miatt nem lehetett a magas vagy alacsony androgénszintű hormonális fogamzásgátló használatának kategóriájába sorolni (három eset- és hét kontrollszemély), szintén kihagytuk az elemzéseinkből.
A statisztikai elemzéseket feltétel nélküli logisztikus regresszióval végeztük. Az esélyhányadosokat a GDM relatív kockázatának becsléseként számították ki a hormonális fogamzásgátló használat egyes kategóriáinak függvényében. A potenciálisan zavaró tényezőket egyenként kovariátorként adták meg a modellekben, és azokat, amelyek >10%-kal változtatták meg a hormonális fogamzásgátlók használata és a GDM közötti kapcsolat esélyhányados becslését, bevonták a kovariánsokkal korrigált modellekbe. Ezek a tényezők közé tartozott az életkor (folyamatos), a faji/etnikai hovatartozás (fehér, ázsiai, spanyolajkú, afroamerikai, egyéb vagy ismeretlen), valamint a meddőségi előzmények (igen/nem). Lefuttattunk egy harmadik modellt, amely tovább korrigálta a terhesség előtti BMI-t. A hormonális fogamzásgátlóknak való kitettség szintjei (pl. a használat időtartama) közötti tendenciákat egy, az expozíció kategóriájaként (1, 2, 3 stb.) kódolt egyetlen tendenciaváltozó P-értékeit vizsgálva értékeltük. Ezt a vizsgálatot a Kaiser Foundation Research Institute emberi alanyokkal foglalkozó bizottsága hagyta jóvá.