A prionfehérje funkciójának megduplázása az Alzheimer-kórban

A prionfehérje (PrP) félrecsúszása széles körben elismert okozó esemény a fertőző prionbetegségekben (PrD-k); ugyanakkor a PrP-nek az Alzheimer-kór (AD) patogenezisében is szerepet javasoltak. A PrP feltételezett szerepe az Alzheimer-kórban többek között az amiloid lerakódás serkentése és a toxikus jelek továbbítása az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó β-amyloid (Aβ) peptidhez való kötődés révén. Továbbá a PrD társbetegségei közé tartoznak az AD-szerű neuropatológiai elváltozások, ami arra utal, hogy a PrD elősegítheti az AD-szerű patológia kialakulását.

A PrD-AD társbetegségek vizsgálatára Qin és munkatársai egy “kettős betegség” modellt hoztak létre. A szerzők két egérvonalat kereszteztek: az egyik a genetikai AD-t reprezentálja, a másik pedig genetikai PrD-t fejleszt, amelyet az APP/PS1, illetve a prnp géneken belüli mutációk okoznak. Bár nem találtak különbséget a mutáns PrP Aβ-plakkok lerakódását elősegítő hajlamában a vad típusú állatokhoz képest, azonosították a PrP egy korábban nem ismertetett funkcióját. A mutáns PrP-s egerekben és a PrP-t nem tartalmazó egerekben keletkezett Aβ-plakkok nagyobb arányban mutattak intracelluláris és extracelluláris festődést. További vizsgálatok megállapították, hogy a vad típusú PrP képes az intraneuronális Aβ-hez kötődni és azt a kiválasztás céljából az exoszómákba szállítani. A PrP-nek az Aβ-plakkokba való beépülését e szállító funkció melléktermékeként javasolták. A szerzők szerint az újonnan azonosított hordozó funkció nem zárja ki egymást a korábban azonosított funkciókkal, mivel mindegyik függ a PrP Aβ-kötő képességétől.

Mivel a PrP knock-out AD egérmodellekben a plakkok terhelése még mindig nyilvánvaló, a PrP alkalmasságát az AD terápiás célpontjaként még meg kell határozni. Más vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy bár a PrP kiütése a betegség késői szakaszában kevés hatással van a plakk patológiára, a viselkedési és szinaptikus funkciókat helyreállítja. Az Aβ lerakódásának sejten belüli/sejten kívüli helyének megváltoztatása azáltal, hogy megváltoztatjuk a traffipulációját, magyarázatot adhat a PrP elvesztésének megfigyelt előnyeire. Az Aβ sejtekből való kiválasztásának útvonalai és az érintett kötőpartnerek megcélzása érdekes stratégiát jelenthet a terápiás vizsgálatok számára.