A TIM-1 immunszabályozása és tumorellenes hatása
Abstract
A T-sejtek fontos szerepet játszanak a tumorellenes immunitásban, és a felszínén található T-sejt immunglobulin domén és a mucin domén fehérje-1 (TIM-1), mint kosztimulátor molekula, erős szabályozó hatással van a T-sejtekre. A TIM-1 szabályozhatja és fokozhatja a tumorasszociáció 1-es típusú immunválaszát. Ezért a TIM-1 kostimulációs útvonalak ígéretes terápiás célpontot jelenthetnek a jövőbeni tumorimmunterápiában. Ez az áttekintés a TIM-1 immunszabályozását és tumorellenes hatását írja le.
1. Bevezetés
Az immunszuppresszió fontos tényezője a tumor immunrendszeri kijátszásának. Általában a daganatos betegek immunrendszere gyakran túlzott gátló funkciókkal rendelkezik, amelyeket a szabályozó T-sejtek (Tregek), a myeloid-eredetű szuppresszor sejtek (MDSC-k) vagy az immunszuppresszív citokinek, például a tumor növekedési faktor-β (TGF-β) és az interleukin-10 (IL-10) szekréciója indukál. Ezek a feltételek rendkívül kedvező mikrokörnyezetet jelentenek a tumor progressziójához . Ezért fontos, hogy új célpontokat találjunk az immunszuppresszív mikrokörnyezet megfordítására.
A kosztimulátor molekulák új osztályainak azonosítása új izgalmas lehetőségeket kínál a rák elleni hatékony endogén immunválasz kiváltására és fokozására. A TIM-1, a T-sejtes immunglobulin-mucin (TIM) család egyik kulcsfontosságú tagja és költségtámogató molekulája a T-sejtek felszínén expresszálódik. Elősegítheti a T-sejtek aktiválódását és proliferációját, valamint a citokinek szekrécióját, amelyek kritikus szerepet játszanak a tumorimmunitásban . Előzetes vizsgálataink azt mutatták, hogy a TIM-1 egy új tumorterápiás költségtámogató molekula-jelölt lehet, mivel közvetlenül fokozhatja a CD8+ T-sejtek és/vagy NK-sejtek funkcióit, valamint megváltoztathatja a tumoros mikrokörnyezetet a hatékonyabb tumorellenes immunválasz érdekében (az adatok nem láthatóak). Ez az áttekintés megpróbálja leírni, hogy a TIM-1 hogyan szabályozza az immunfunkciót és hogyan vesz részt a tumorellenes immunválaszban, valamint bemutatja az immunszabályozás mechanizmusát.
2. A TIM-1 szerkezete és alapvető funkciója
A humán kromoszóma 5q33.2 régiójában három tagja (TIM-1, TIM-3 és TIM-4) található. Egérben a TIM család nyolc tagból áll (TIM 1-8), amelyek a 11B1.1 kromoszóma régióban helyezkednek el. A humán és egér TIM család génjei nagymértékben homológok. A többi TIM-taghoz hasonlóan a TIM-1 is hasonló szerkezetű, mint az 1-es típusú membránfehérje, amely egy N-terminális Cys-gazdag, változó immunglobulin (IgV-) szerű doménből, egy mucinszerű doménből, egy transzmembrán doménből és egy intracelluláris farokból áll . A TIM-1 intracelluláris farka tirozin-foszforilációs motívumokat tartalmaz, amelyek részt vesznek a transzmembrán jeladásban .
A humán TIM-1 expresszióját először a sérült vesében mutatták ki, és humán vesekárosodási molekula-1-nek (KIM-1) nevezték el . Korábbi tanulmányok azt jelezték, hogy az in vivo TIM-1 génmutációk emberben és egérben egyes allergiás betegségekkel kapcsolatosak . A TIM-1 kóros expressziója összefügg néhány autoimmun betegséggel . Az utóbbi években tanulmányok megállapították, hogy a TIM-1 elsősorban a CD4+ T-sejtek, CD8+ T-sejtek, NK-sejtek, makrofágok, DC-k, B-sejtek és hízósejtek felszínén fejeződik ki. Ezenkívül azt is megállapították, hogy a TIM-1 kifejeződik a nyirokszövetekben, és megerősítették, hogy a TIM-1 elősegítheti a citokinek termelését és fokozhatja a T-sejtek antigén indukálta immunválaszát. Ezért a TIM-1 potenciális kosztimulátor molekula lehet a daganatellenes immunválasz fokozására .
3. A TIM-1 immunszabályozása
A TIM-1 egy rendkívül hatékony kosztimulátor molekula, amely képes fokozni a CD3-TCR kialakulását a T-sejtek aktiválásában részt vevő agonista anti-TIM-1 antitesttel . A TIM-1 fő ligandumai a TIM-4 és a foszfatidil-szerin (PS) . A TIM-4 az antigén prezentáló sejtek (APC-k), például a makrofágok és a dendritikus sejtek felszínén expresszálódik, és a TIM-1 endogén ligandjaként működik. A TIM-4 a TIM-1-hez kötődve elősegítheti a T-sejtek aktiválódását, proliferációját és citokintermelést, ami a T-sejtek pozitív szabályozását közvetíti és kosztimuláló hatású immunválaszt vált ki . A PS a TIM-1 másik fontos ligandja, és az NKT-sejtek felszínén lévő TIM-1-hez kötődve aktiválhatja az NKT-sejteket . Ezenkívül a P-szelektin és az S-szelektin szintén potenciális ligandumai a TIM-1-nek, és szerepet játszhatnak a gyulladásban és az autoimmun betegségekben. Ez a jelátviteli útvonal szorosan kapcsolódik a Th1 és Th17 sejtek vándorlásához az erekben .
A TIM-1 biológiai funkciója elsősorban a limfocitáktól függ. A TIM-1 a CD4+ T-sejtekben a T-sejtek aktivációs jelét a T-sejt receptorral (TCR) való kölcsönhatás révén felszabályozhatja, ami elősegíti a TIM-1 szinergista hatását . Az immunszabályozásban a TIM-1 pozitív és negatív szabályozása elengedhetetlen az immunhomeosztázis fenntartásához. A TIM-1 immunszabályozása elsősorban ligandjaitól függ . Arról számoltak be, hogy az agonisztikus TIM-1 mAb-k (3B3 klón és 1H8.2 klón) fokozzák a T-sejtek által közvetített immunválaszt, míg az antagonisztikus antitest gátolja az immunválaszt a szabályozó B-sejteken keresztül . Az agonisztikus TIM-1 monoklonális antitest elősegítheti a CD8+ T-sejtek proliferációját in vitro és fokozhatja biológiai funkciójukat . Az agonisztikus és antagonisztikus TIM-1 mAb-k in vivo eltérő hatásai annak tudhatók be, hogy a különböző TIM-1 mAb-k minőségileg és mennyiségileg eltérő jeleket közvetítenek a T- és B-sejtek felé. A TIM-1 jelátvitel a B-sejteken fontos az immunrendszer normál homeosztázisának fenntartásában és a szisztémás autoimmunitás megelőzésében . A CD4+ T-sejtekben az agonisztikus TIM-1 mAbs-ekkel vagy más agonisztikus ligandumokkal kötött TIM-1 molekulák erős kostimulációs jelet hozhatnak létre a T-sejtek aktiválásához, elősegíthetik a T-sejtek differenciálódását és proliferációját in vivo, aktiválhatják a citokinek termelését, és fokozhatják a T-sejtek antigén indukálta immunválaszát . Korábbi tanulmányok megállapították, hogy a CD4+ T-sejtek TIM-1 jelének gátlása csökkentheti a fehérvérsejtek szintjét és a gyulladásos mediátorok termelését, ami csökkentheti a túlzott gyulladásos reakciók által okozott szöveti károsodást .
A TIM-1 immunfunkciójának negatív szabályozása a B-sejtekben kulcsszerepet játszik az immunkilökődés megelőzésében . A TIM-1-Fc jelátvitel gátlása gátolja a CD4+ T-sejtek differenciálódását és működését, és tovább csökkenti a krónikus kilökődési reakciókat . Zhang és munkatársai megállapították, hogy a CD4+ T-sejtek TIM-1 jelének elnyomása gátolja a makrofágok aktivitását és csökkenti a transzplantált máj sérülését egérmodellben . A TIM-1 az allogén transzplantáció immunrejekciójának szabályozásában is kulcsmolekula , és a TIM-1 funkcionális hiánya az autoimmun betegségek egyik mechanizmusa is . A TIM-3 és TIM-1 expressziója az egér hízósejtek felszínén elősegíti az IL-13, IL-6 és IL-4 szekrécióját, ami azt jelzi, hogy a hízósejtek az immunfunkciót is a TIM tagokon keresztül szabályozzák. A tanulmány azt is megállapította, hogy a TIM-1 jel gátlása csökkentheti a T-sejtek beszivárgását az allergiás bőrszövetekbe és az autoimmun betegségek szöveteibe , és a TIM-1 hiánya csökkenti az allergiás asztma előfordulását egérmodellben . Ezért a TIM-1 az allergiás betegségek molekuláris mechanizmusával is kapcsolatban állhat.
4. TIM-1 a rákos immunitásban
A Th1 sejtek, citotoxikus T limfociták (CTL), NK sejtek, NKT sejtek és gamma delta T sejtek által közvetített 1. típusú immunválasz a daganat elleni sejtközvetített immunitás kritikus komponensének tekinthető. A CD8+ T-sejtek fontos T-sejt-alcsoportok a specifikus immunválaszban. Ők a végső effektor sejtek a tumor elpusztítására és a tumor progressziójának gátlására in vivo, amelyeket széles körben használnak a tumoros adoptív immunterápiában . Emberben a Th1 sejtek és CTL-ek jelenléte a tumorban kedvező prognosztikai indikátor lehet . Azonban sok tumorba beszivárgó Th1 és CD8+ T-sejt a rákos betegekben és tumoros egerekben az immunszuppresszió helyi és szisztémás mechanizmusai miatt nem reagáló állapotban van, sőt a tumor számára védő szerepet játszik . Az 1-es típusú limfociták kosztimulációjának hiánya a tumor által kiváltott immuntolerancia hátterében álló fő mechanizmus . Így a kosztimulációs receptorok, például a 4-1BB és a CD40 elleni agonista antitestek ígéretes tumorellenes hatást mutattak különböző preklinikai tumormodellekben, amelyeket klinikai vizsgálatokban értékelnek. A kosztimulációs jel fontos szerepet játszik a CD8+ T-sejtekben . A ciszplatin által kiváltott akut vesekárosodás modelljében a TIM-1 jel blokkolása jelentősen csökkentheti a CD8+ T-sejtek számát és gátolhatja az IFN-γ szekrécióját, ami azt jelzi, hogy a TIM-1 kostimulációs jel fokozhatja a CD8+ T-sejtek hatását .
A TIM családban a mai napig megerősítették, hogy a TIM-3 összefügg a tumorral, és megállapították, hogy a TIM-3 expressziója fontos hatással van a tumor mikrokörnyezetre . Azonban még mindig sok ismeretlenünk van a TIM-1 tumorimmunitásra gyakorolt hatásaival kapcsolatban. Csak néhány cikket lehet visszakeresni, amelyek a TIM-1 tumorellenes hatásáról szólnak, de megállapították, hogy a TIM-1 elősegítheti a T-sejtek proliferációját és differenciálódását a különböző agonista ligandumokhoz való kötődéssel . Egy tanulmány kimutatta, hogy a TIM-1 tirozin-foszforilációja képes toborozni a PI3K p85 adaptorokat, ami serkenti a T-sejtek aktiválódását és működését . A tumoros mikrokörnyezetben az effektor sejtek, mint például a CD8+ T sejtek, közvetlenül részt vesznek az immunválaszban és fokozhatják más effektor sejtek antigén felismerését, proliferációját és differenciálódását.
A transzmembrán fehérje TIM-1 ligációja a PI3K jelátviteli útvonalon keresztül costimulálhatja a T sejtek aktivációját. A TIM-1 elleni agonisztikus antitestek további ingerek nélkül is képesek T sejtaktivációt indukálni; a PI3K fontos tényező a TIM-1 jelátvitel közvetítésében . Ismeretes, hogy a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal döntő szerepet játszik a sejtnövekedés, a proliferáció és az anyagcsere szabályozásában. Az immunsejtek és a tumorsejtek versenyeznek az energiáért. Az energiaanyagcseréhez szorosan kapcsolódó egyes szignálmolekulák aktiválása szabályozza a T-sejtek aktiválódását, differenciálódását és működését, és tovább fokozza az antigénfelismerést, a proliferációt és a T-sejtek differenciálódását. Eddig a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal a tumorterápia célpontja .
A T-bet/Eomes transzkripciós faktor részt vesz a CD8+ T-sejtek működésének szabályozásában és indukálja a CD8+ T-sejtek differenciálódását effektor és központi memória T-sejtekké . A TIM-1 és a T-bet/Eomes expressziós szintje fontos hatással van a T-sejtek biológiai funkciójának szabályozására, és a T-bet expressziója szorosan összefügg a daganatos betegek prognózisával . Elemeztük a gyomorrákos betegek 152 esetét, és megállapítottuk, hogy a T-bet expressziója szorosan összefügg a daganatos betegek túlélésével. A T-bet pozitív T-sejtek száma a tumorszövetekben jelentős hatással van a betegek prognózisára . A T-bet/Eomes, amely serkenti a CD8+ T-sejtek aktiválódását és differenciálódását, a rádiófrekvenciás ablációt (RFA) követő harmadik napon jelentősen felszabályozódik a tumorban, és a TIM-1 expressziós szintje a beszivárgó CD8+ T-sejtekben jelentősen felszabályozódik. T-bet/Eomes kettős knockout tumormodell egerekben azt találták, hogy a TIM-1 expressziója nagyon alacsony a tumorantigénnel stimulált infiltráló CD8+ T-sejtekben, vad típusú egerekben pedig jelentősen szabályozott (az adatok nem láthatóak). Jelenleg úgy tartják, hogy a TIM-1 javítja egyes citokinek, például az IL-4 és az IFN-γ szekrécióját. Az 1. típusú immunválasz a TIM-1 által közvetített T-sejt-aktiváció a T-bet/Eomes transzkripciós faktoron és a PI3K jelútvonalon keresztül kapcsolódik a tumorimmunitáshoz (1. ábra).
5. Kilátások
Azt feltételezzük, hogy a TIM-1, egy új, a daganatkezelésben alkalmazható költségtámogató molekulajelölt, nemcsak közvetlenül fokozza a CD8+ T-sejtek és NK-sejtek daganatellenes hatását, hanem megváltoztatja a tumoros mikrokörnyezetet is, hogy hatékonyabb daganatellenes immunválaszt indukáljon. Célmolekulaként jó alkalmazási lehetőségei lehetnek a klinikai rákkutatásban. Ezenkívül az agonista anti-TIM-1 monoklonális antitest vagy más ligandumok fokozhatják a T-sejtek működését , növelhetik a CD8+ T-sejtek és NK-sejtek számát, csökkenthetik az MDSC-t a tumorszövetekben, és gátolhatják a tumor növekedését (az adatok nem láthatóak). Fontos a hatásmechanizmus meghatározása és annak meghatározása, hogy a CD8+ T-sejtek és az NK-sejtek közvetítik-e az agonisztikus TIM-1 mAb-k tumorellenes hatását in vivo. Ezek elméleti alapot nyújthatnak a TIM-1 jelinterferencia új tumorterápiás modelljének felépítéséhez.
Kompetens érdekek
Nincs potenciális konkurens érdek, amelyet nyilvánosságra kellene hozni.
Köszönet
Ezt a munkát a Nemzeti Kulcsfontosságú Technológiai K&D Program (2015BAI12B12 sz.) és a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81171653, 31428005, 31570877 és 31570908 sz.) támogatásával támogatták.