Abaloparatide and the Spine: A Narrative Review
Bevezetés
Az oszteoporózis gyakori, legyengítő állapot, amelyet a csonttömeg és a csont felépítésének csökkenése jellemez, ami csonttörékenységhez vezet. Becslések szerint több mint 10,2 millió amerikai szenved csontritkulásban, és további 43,4 millióan élnek csontritkulással.1-3 Az 50 évesnél idősebb férfiak körülbelül 16%-a, az 50 évnél idősebb nők 30%-a szenved csontritkulásban3. A csontritkulás miatt a betegek jelentős mértékben ki vannak téve a csípőt, a csuklót és a mellkasi gerincet érintő törések kockázatának, évente több mint 2 millió csontritkulással összefüggő törést szenvednek el.1,2,4 Továbbá a csigolya kompressziós törés előfordulása 20%-os a csontritkulásos betegeknél.5 A csontritkulás és a csontritkulásos törékeny törés jelentős szövődményekkel jár, beleértve a csökkent életminőséget, a csökkent függetlenséget, a további törések kockázatát és a megnövekedett halálozást.1-4,6,7
Az antiresorptív gyógyszerek, mint a biszfoszfonátok (és ritkábban a denozumab), a csontritkulás gyógyszeres kezelésének tipikus első vonalbeli szereit jelentik.1,4 Az újabb anabolikus szerek azonban a hagyományos antiresorptív terápiáknál nagyobb mértékben javítják a csonttömeget és -architektúrát, valamint csökkentik a törési kockázatot. A teriparatid (humán rekombináns parathormon (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), amelyet elsőként engedélyeztek az Egyesült Államokban, a legszélesebb körben alkalmazott anabolikus csontritkulás elleni gyógyszer, és jelentős előnyöket mutatott a hagyományos antireszorptív terápiákkal szemben.9-19 Azonban a közelmúltban vált elérhetővé az abaloparatid (szintetikus mellékpajzsmiriggyel kapcsolatos peptid (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), a család második gyógyszere.
Az áttekintés célja kettős. Először is áttekintjük az abaloparatid mechanizmusát, hatásait és előnyeit az alternatív kezelésekkel összehasonlítva. Másodszor, áttekintjük a jelenlegi irodalmat az abaloparatidnak a gerinc csontritkulással kapcsolatos szövődményekre gyakorolt hatásával kapcsolatban.
Basic Science
Abaloparatid a PTHrP szintetikus, 34 aminosavból álló peptidanalógja. A PTHrP a PTH-hoz hasonló funkciójú fehérje, amely szinte minden emberi szövetben kifejeződik, és számos szabályozó funkcióval rendelkezik. Bár fiziológiás körülmények között normális esetben nem mutatható ki (kivéve terhesség és szoptatás idején), a PTHrP kimutatható malignitásban, ahol a malignitás humorális hiperkalcémiájához társul.20,21
A PTH és a PTHrP a nukleáris faktor kappa-β ligand receptoraktivátor (RANKL) útvonalán keresztül befolyásolja a csontforgalmat az oszteoblasztokban. Ezen az útvonalon a PTH és a PTHrP stimulálja a PTH-receptorokat az oszteoblasztokban, ami ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) aktivációt, oszteoblasztos csontképződést és később oszteoklaszt aktivációt indukál. A PTHrP és a PTH aktiválásában azonban különbségek vannak. A PTH-receptornak legalább 2 konformációja van, amelyek aktiválják a RANKL útvonalat: R0 és RG. Az R0 egy G-fehérjétől független receptor, amely a teriparatid (Forteo) elsődleges célpontja. Az R0 receptor nagy affinitással kötődik a PTH-hoz, és hosszan tartó kötődést és aktiválódást eredményez, ami a csontképződés kezdeti fellángolásához vezet, amelyet a downstream oszteoklasztok aktiválódása miatt csontreszorpció követ. Ezzel szemben az RG, az abaloparatid által megcélzott G-fehérje-függő receptor reverzibilisen, nagy affinitással kötődik a PTHrP-hez, ami átmeneti aktivációt eredményez, amely maximalizálja a kezdeti csontképződést, miközben korlátozza a késői csontfelszívódást és az oszteoklasztok differenciálódását .22,23
 |
1. ábra A parathormon (PTH)/teriparatid és a PTH-val kapcsolatos peptid (PTHrP/abaloparatid) parathormon 1-es típusú receptor (PTH1R) aktiválásának modellje. |
Az abaloparatid hatékonyságát több rágcsálókon és főemlősökön végzett vizsgálatban bizonyították. Varella és munkatársai kimutatták, hogy az abaloparatid hosszú távú napi adagolása dózisfüggő növekedést eredményezett a csonttömegben, a csontarchitektúrában és a kontrollhoz képest akár 2,7-szer nagyobb csúcsterhelést a csonttörésig a lumbális gerincben ovariektomizált osteopeniás patkányoknál.24 Hasonlóképpen, Berhardsson és munkatársai megerősítették ezeket az eredményeket és tovább mutatták a csontképzési markerek növekedését a hypercalcaemiával járó csontrezorpciós faktorok társuló növekedése nélkül.25 Orchiectomia által kiváltott csontritkulásos hím egerekben Chandler és munkatársai az osteoporosis visszafordítását mutatták ki 8 hetes abaloparatid-terápiával.26 Doyle és munkatársai a rágcsálómodellt főemlősökre is lefordították, és kimutatták, hogy 16 hónapos abaloparatid-kezelés az egész test csonttömegének növekedését és nagyobb lumbális csigolya szilárdságot eredményezett ovariectomizált majmokban.27 Továbbá Sahbani és munkatársai összehasonlították az abaloparatid és a teriparatid hatását vad típusú nőstény egerekben. Eredményei a csontképződési marker, a P1NP növekedését és a csontrezorpciós marker, a TRAcP-5b csökkenését mutatták a teriparatiddal összehasonlítva. Továbbá, bár a vizsgálat kimutatta, hogy az abaloparatid a teriparatiddal összehasonlítva a kortikális vastagság növekedését mutatta, nem ismert, hogy a kortikális vastagság növekedése az endokortikális reszorpció vagy a periosteális csontképződés különbségének köszönhető-e.28
Klinikai eredmények
A humán vizsgálatokban az abaloparatid kedvező hatásai összhangban voltak az állatmodellekben kimutatottakkal. Továbbá, míg a teriparatidról kimutatták, hogy placebóval és biszfoszfonátterápiával összehasonlítva jelentősen javítja a csont ásványi sűrűségét és felépítését, az abaloparatid terápia jobb klinikai eredményeket mutatott. Egy több központú, több nemzetet érintő, kettős vak, placebokontrollált klinikai vizsgálatban Leder és munkatársai 24 hét alatt akár 6,7%-os lumbális BMD-növekedést figyeltek meg abaloparatid alkalmazásával, szemben a teriparatid- és placebocsoportban tapasztalt 5,5%-os, illetve 1,6%-os növekedéssel (p = <0,001)29 . Az ágyéki BMD növekedése megháromszorozta a csípő BMD növekedését. Hasonlóképpen, Bilezikian és munkatársai egy 55-85 év közötti posztmenopauzában lévő nőkön végzett 2. fázisú randomizált kontrollvizsgálatban az abaloparatiddal 12 hétre következetesen nagyobb dózisfüggő javulást mutattak ki az ágyéki trabecularis csont pontszámban, mint a teriparatiddal és a placebóval összehasonlítva6. Az ágyéki TBS javulása a csont mikroarchitektúrájának javulását jelzi, és megfelel a töréskockázat csökkenésének és a pedicle csavarok szilárdságának javulásának.30,31
Abaloparatid terápia növeli a biomechanikai szilárdságot és a csontképződést, ami a törékeny törések jelentős csökkenését eredményezi. Az ACTIVE randomizált kontrollvizsgálat (RCT) az abaloparatid klinikai hatását teriparatiddal és placebóval hasonlította össze. Ez a vizsgálat egy 18 hónapos, kettős vak RCT volt 2463 csontritkulásban szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálati alanyokat randomizálták, hogy naponta 80 mikrogramm abaloparatidot, 20 mikrogramm teriparatidot vagy placebót kapjanak (mind az abaloparatid, mind a teriparatid adagja az e gyógyszerek standard, ajánlott adagja). A vizsgálat elsődleges végpontja az új csigolya kompressziós törések voltak, amelyek 0,58%-ban, 0,84%-ban és 4,22%-ban fordultak elő az abaloparatid, a teriparatid és a kontroll csoportban (p = <0,001). Mindkét aktív kezelés szignifikánsan alacsonyabb kockázatot jelentett, mint a placebo. Az abaloparatid csoportba tartozó alanyoknál a BMD szignifikánsan nagyobb javulást mutattak az ágyéki gerincben, a combnyakon és a teljes csípőben a teriparatidhoz és a placebohoz képest minden időpontban, 6 hónapos kezeléstől kezdve a hiperkalcémia szignifikánsan alacsonyabb előfordulása az abaloparatid csoportban (3,4%) a teriparatid csoporthoz képest (6,4%) (p = 0,01). Összességében Miller és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy az abaloparatidkezelés 18 hónap alatt csökkentette az új csigolya- és nem csigolyatörések kockázatát a placebóhoz képest. A vizsgálat azonban nem rendelkezett elegendő energiával ahhoz, hogy végleges állítást lehessen tenni az abaloparatid és a teriparatid közötti összehasonlítással kapcsolatban.32,33
Kiegészítő post hoc vizsgálatok kimutatták, hogy a teriparatid-terápia speciális populációkban is előnyös. McClung és munkatársai 12%-os BMD-növekedést mutattak ki 12 hónapos abaloparatid-terápia mellett, ami hasonló volt a fiatalabb betegeknél tapasztalt eredményekhez.34 Cosman és munkatársai továbbá kimutatták, hogy az osteoporoticus törés magas kockázatával rendelkezők, beleértve a < -3 T-score-val rendelkezőket is.0, a kórtörténetben szereplő nem gerinccsigolya osteoporoticus törés és >75 éves korúak esetében az abaloparatid szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a major osteoporoticus törés kockázatát a teriparatiddal szemben (78%-os csökkenés abaloparatiddal szemben 23%-os csökkenés teriparatiddal) (p = 0,007).35 Arra a következtetésre jutott, hogy az abaloparatid minden korcsoportban és minden kockázati tényező esetében a BMD javulását eredményezi. Emellett Reginster és munkatársai hozzátették, hogy az abaloparatid potenciálisan hatékonyabb terápia, mint a teriparatid, a kezeléshez szükséges számú összehasonlítások alapján, amelyek azt mutatják, hogy az ACTIVE-ban az NNT az ABL esetében 28 volt a vertebrális, 55 a nem vertebrális, 37 a klinikai és 34 a major osteoporoticus törés esetében. Az ACTIVE-ban a teriparatid esetében az NNT ezekre a töréstípusokra 30, 92, 59 és 75 volt.36
Míg a vizsgálatok kimutatták, hogy az anabolikus terápia jelentős előnyöket biztosít a BMD és a töréskockázat tekintetében, ezek a terápiák a csonttömeg csökkenését eredményezhetik hamarosan a kezelés abbahagyása után, különösen, ha ezt követően nem adnak antiresorptív szert. Leder és munkatársai a combnyakon -4,2 ± 4,3%-os, a csípőben -4,5 ± 3,6%-os, a gerincben pedig -10 ± 5,4%-os BMD-csökkenést mutattak ki a betegeknél 1-2 évvel a 24 hónapos abaloparatid-terápia befejezése után. Leder és munkatársai azt is megállapították, hogy azok a vizsgálati személyek, akiket az abaloparatid kezelés befejezése után 1-2 évvel denosumabbal kezeltek, nem mutatták ugyanazt a BMD-veszteséget: a combnyakon csak -0,6 ± 2,7%, a teljes csípőben -0,8 ± 3,1%, a gerincben -1,2 ± 4,7%.37
Bone és munkatársai az ACTIVExtented vizsgálatban tovább vizsgálták ezt a jelenséget. Ebben a vizsgálatban az ACTIVE vizsgálat abaloparatid és placebo ágában lévő betegeket a vizsgálat befejezésekor újra felvették a vizsgálatba, hogy 24 hónapos alendronátterápiában részesüljenek. A szerzők megállapították, hogy az abaloparatid/alendronát (ABL/ALN) csoportban jelentős volt a folyamatos védelem az új törésekkel szemben, amit az új radiológiai csigolyatörés kialakulásának 84%-os relatív kockázatcsökkenése mutatott (0,9%-os előfordulási arány az ABL/ALN csoportban vs. 5,6% Placebo/ALN csoportban). Ezenkívül az egyéb bejelentett töréstípusok Kaplan-Meier-féle előfordulási arányai szignifikánsan alacsonyabbak voltak az abaloparatid/alendronát esetében a placebo/alendronát csoporthoz képest, és az ACTIVE során elért BMD-növekedés tovább nőtt az abaloparatid/alendronát csoportban.38 A vizsgálat jellemzőinek összefoglalása az 1. táblázatban, a vizsgálat eredményeinek összefoglalása pedig a 2. táblázatban található.
 |
1. táblázat A vizsgálat jellemzőinek összefoglalása |
 |
 |
 |
2. táblázat. A vizsgálati eredmények összefoglalása |
Abaloparatid (Tymlos)
Abaloparatidot jelenleg az FDA engedélyezte a csontritkulás szempontjából magas töréskockázatú, posztmenopauzában lévő, csontritkulásban szenvedő nők kezelésére. Az abaloparatid alkalmazására alkalmas “kockázati” tényezők közé tartozik a korábbi oszteoporózisos törés, a törés többszörös kockázati tényezője, vagy olyan betegek, akiknél más rendelkezésre álló csontritkulás-terápia sikertelen volt vagy nem tolerálják azt. A tipikus adagolási séma 80 mikrogramm/nap szubkután injekció legfeljebb 18 hónapon keresztül. A terápia megkezdése előtt kalcium- és D-vitamin-pótlás ajánlott. Az abaloparatid vese-metabolizmuson megy keresztül, ezért veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az adagolást esetleg módosítani kell.39
Az abaloparatid-terápiának több ellenjavallata is van. A betegek számára a leginkább aggályos az lehet, hogy dózisfüggően növeli az oszteoszarkóma előfordulási gyakoriságát F344 patkányokban, amelyek hajlamosak az oszteogén szarkómára. Megjegyzendő, hogy ezt az összefüggést az embereknek adott 80 mcg/nap dózis 4-28-szorosánál nagyobb dózisoknál figyelték meg. Bár nem ismert, hogy az abaloparatid emberekben klinikailag releváns dózisokban osteosarcomát okoz-e, nem ajánlott olyan betegek számára, akiknél fokozott az osteosarcoma kockázata. Ide tartoznak a Paget-kórban, az alkalikus foszfatáz megmagyarázhatatlan emelkedésében, nyitott epifízisben, csontmetasztázisokban vagy más csontrendszeri rosszindulatú daganatban szenvedők, az osteosarcomára hajlamosító örökletes rendellenességek, illetve a csontrendszer korábbi külső sugárzása vagy implantációs sugárzása.
A betegeket tájékoztatni kell az abaloparatid lehetséges mellékhatásairól. Ortosztatikus hipotenzió az abaloparatid-terápiában részesülő betegek körülbelül 4%-ánál fordul elő. Mivel ez jellemzően az injekció beadását követő 4 órán belül jelentkezik, a betegeknek azt tanácsolják, hogy a beadás alatt és közvetlenül utána üljenek vagy feküdjenek, hogy minimalizálják ezt a mellékhatást. További mellékhatások közé tartozik a szédülés (10%) és a tachycardia (2%). Bár a gyógyszer helyén fellépő reakciók, beleértve a bőrpírt (58%), az ödémát (10%) és a fájdalmat (9%) gyakoriak, a súlyos reakciók ritkák, és általában nem korlátozzák az alkalmazását. Az abaloparatid terápia laboratóriumi eltéréseket is okozhat. A szérum húgysavszint emelkedése gyakori (25%), de nem jár együtt a köszvény vagy az ízületi fájdalom növekedésével. A hiperkalcémia, amelyet albumin-korrigált szérumkalcium ≥10,7 mg/ml-ként definiálnak, a betegek körülbelül 3%-ánál fordul elő, de ritkán okozza a terápia megszakítását.33,39
Egy abaloparatid pen-injekció nagykereskedelmi beszerzési költsége alapján az abaloparatid-terápia havi költsége körülbelül 1721 dollár.40 Bár ezek a költségek jelentősek és egyes betegek számára potenciálisan megterhelőek, ez körülbelül fele a teriparatid-terápia havi költségének (körülbelül 3295 dollár). Le és munkatársai költséghatékonysági elemzést végeztek az abaloparatid és a teriparatid összehasonlításával. Diszkrét eseményszimulációs (DES) modell és az ACTIVE vizsgálat eredményeinek felhasználásával a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az ABO/ALN terápia a betegek számára 10 éves átlagban 26 837 dollár diszkontált, egy betegre jutó összköltséget biztosított, szemben a TPTD/ALN 46 783 dollárral. Összességében az ABL/ALN nagyobb értéket nyújtott, magasabb minőséggel korrigált életévekkel, alacsonyabb költségek mellett, mint a TPTD/ALN az általános (333 266 $/QALY vs. 951 016 $/QALY) és a magas kockázatú (188 891 $/QALY vs. 537 998 $/QALY) alcsoportokban.40 Hiligsman hasonló vizsgálatot végzett, amelynek egybehangzó eredményei megerősítették, hogy az ABL/ALN terápia költséghatékonyabb volt, mint a TPTD/ALN.41.
Használat a gerincsebészetben
Az osteoporosis jelentős szerepet játszik a gerincműtétek kimenetelében, mivel a sikeres gerincfúzióhoz megfelelő csontállományra van szükség az implantátum rögzítéséhez és a fúziót támogató csontfiziológiára. Számos cadaver és klinikai vizsgálat kimutatta az implantátum megnövekedett kudarcát a csökkent BMD-vel rendelkező betegeknél, ami olyan szövődményekhez vezet, mint a pszeudoarthrosis, progresszív kyphosis, törés és az implantátum süllyedése és/vagy kihúzódása.42,43 Ezzel szemben a vizsgálatok általános egyetértést mutattak az anabolikus csontritkulás elleni gyógyszerek, különösen a teriparatid előnyeit illetően a gerincfúzió eredményeit illetően. Ezek az előnyök magukban foglalják a fúzióig eltelt rövidebb időt, a nagyobb behelyezési nyomatékot, a kihúzási erőt, valamint a csavarok kihúzódásának és a proximális junkcionális kyphosisnak az alacsonyabb arányát.5,8,10-19 Továbbá Kong és munkatársai megállapították, hogy a perkután kyphoplastica után 12 hónapig teriparatidot kapó betegeknél alacsonyabb volt az új csigolya kompressziós törés kockázata, valamint a fájdalom és az életminőség tekintetében nagyobb javulás volt tapasztalható, mint a placebónál, minden időpontban, a műtétet követő 24 hónapig.44 Bár a publikált adatok csak a teriparatid gerincműtétben történő alkalmazását értékelték, hasonló munka folyamatban van és szükséges az abaloparatid klinikai előnyeinek bizonyítására.
Következtetés
Abaloparatid egy második generációs anabolikus terápia, amelyet a csontritkulás kezelésére használnak. Abban különbözik az 1. generációs anabolikus terápiától, a teriparatidtól, hogy a reverzibilisen kötődik az RG konfigurációjú PTH-receptorhoz nagy affinitással, ami az oszteoblasztok átmeneti aktiválását eredményezi, ami maximalizálja a kezdeti csontképződést, miközben korlátozza a késői csontreszorpciót és az oszteoklasztok differenciálódását. Állatkísérletek és humán vizsgálatok kimutatták a BMD-re, a csontarchitektúrára és a törésvédelemre gyakorolt kedvező hatását. Az abaloparatid terápia további előnyei a viszonylag enyhe mellékhatásprofil és a gazdaságos költségek. További vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy az abaloparatidnak a gerincműtétek kimenetelére gyakorolt hatását ki lehessen mutatni.