Abernethy-szindróma szlovén gyermekeknél:

Az első 19 betegből álló esetsorozatról Howard és Davenport 1997-ben számolt be az irodalomban. A bejelentett esetek száma azonban egyre nő. Sokollik és munkatársai 2013-ban 316 publikált esetet azonosítottak, és 2019-ig több mint 310 esetet publikáltak csak a CPSS extrahepatikus típusáról. Egy 15 éves időszak alatt (2004-2019) öt gyermeknél diagnosztizáltak CPSS-t a ljubljanai Egyetemi Gyermekkórházban. Két betegünknél intrahepatikus CPSS, háromnál pedig extrahepatikus CPSS volt – ez a 2:3 arány nagyon hasonló a meglévő jelentésekhez. Az extrahepatikus CPSS-szel rendelkező gyermekek közül azonban két betegünknek 1A típusú, egy betegnek pedig 1B típusú extrahepatikus CPSS-e volt, ami eltér Baiges és munkatársai közelmúltbeli megfigyeléses, nemzetközi tanulmányától, akik szerint az 1A típusú extrahepatikus CPSS volt a legritkább, az összes extrahepatikus CPSS mindössze 11%-át tette ki.

Betegeinknél az átlagos életkor a diagnózis felállításakor négy év volt (a tartomány kevesebb mint 1 mo-tól 14 éves korig terjedt), ami lényegesen későbbi, mint amiről Kim és munkatársai beszámoltak, akik leírták, hogy tíz gyermekből hétnél fiatalabb korban diagnosztizálták, mint 1 mo, de összhangban van Sokolik és munkatársai nagyobb sorozatával, amelyben a betegek 66%-át 12 éves kor előtt diagnosztizálták. Egy betegünk volt nő, a többiek férfiak voltak. Ezzel ellentétben az irodalomban közölt CPSS-es betegek között nincs egyértelmű férfi vagy női túlsúly, 56%-ban férfiak és 44%-ban nők érintettek, de korábban arról számoltak be, hogy az intrahepatikus söntök gyakoribbak a férfi betegeknél.

A CPSS, különösen a 2-es típusú extrahepatikus söntök gyakran más veleszületett rendellenességekkel együtt fordulnak elő, ami a leírt öt betegből négyre is igaz volt. Két betegnél a perifériás érrendszer veleszületett malformációi voltak: Az intrahepatikus CPSS-ben szenvedő betegnek a bal vállán, az 1A típusú extrahepatikus CPSS-ben szenvedő betegnek pedig a jobb lábán volt érrendellenessége, amelyet Klippel-Trénaunay-szindrómaként diagnosztizáltak. Az 1B típusú extrahepatikus CPSS-ben szenvedő lány ASD secundum típusú ASD-vel született, a második leírt betegnek pedig veleszületett duodenális membránja volt. Míg veleszületett kardiális anomáliák a CPSS-betegek 20-30%-ánál fordulnak elő, a Klippel-Trénaunay-szindrómával való társulást, amely tulajdonképpen az egyik betegünknél a CPSS felfedezésének nyomára vezetett, ritkán írták le.

A CPSS klinikai jellemzői a patofiziológia szerint több típusra oszthatók.

A máj vérellátás hiánya miatt fellépő hiányos táplálkozás intrauterin növekedési korlátozást okozhat. Az intrauterin növekedési korlátozás a CPSS-ben szenvedő gyermekek akár 50%-át is érinti, de ez csak egy betegünknél volt jelen, akinél a portális vénás véráramlás hiánya anoxi-ischaemiás újszülöttkori cholestasis-t is okozott. Az újszülöttkori cholestasis a klinikai kép részét képezheti, és a CPSS 265 klinikai esete közül 24-ben írták le. Ráadásul közülük 10 esetben a mi esetünkhöz hasonlóan ez volt a kezdeti előjel, amely további diagnosztikai vizsgálatra késztetett. A CPSS keresésének ezért szerepelnie kell az újszülöttkori cholestasis kivizsgálásában.

A metabolitok és vasoaktív mediátorok splanchnicus vénás rendszerből közvetlenül a szisztémás keringésbe történő eltérítése miatt a vér galaktózszintje és a vér ammóniája emelkedett lehet, és portoszisztémás encephalopathia, hepatopulmonális szindróma vagy pangásos szívelégtelenséggel járó pulmonális artériás hipertónia alakulhat ki. Két betegünknél normális enzimaktivitással járó újszülöttkori hypergalaktosémiát észleltünk. A publikált irodalom szerint a CPSS-ben szenvedő újszülöttek akár 70%-ánál is jelen van a hypergalactosemia, és fordítva – az adatok azt mutatják, hogy az enzimhiány nélküli perzisztens galactosemiás újszülöttek mintegy 60%-ának CPSS-je van. A CPSS hiperammonémiához is vezethet, amely esetsorozatunkban egy kivételével minden betegnél jelen volt, valamint portoszisztémás enkefalopátiához, amely a különböző neurológiai manifesztációk spektrumával jár – a letargia epizódjaitól vagy az agitációval járó ingerlékenységtől az értelmi fogyatékosságig és viselkedési problémákig. A portoszisztémás encephalopátiára jellemző, de néha csak portoszisztémás sönt esetén észlelhető lassú hullámok az EEG-n, amelyek minimális mértékben voltak jelen egy betegnél csecsemőkorban, miközben hyperammonémiája konzervatív kezelés mellett jól kontrollálható volt, valamint a globus pallidus magas jelintenzitása az agyi MRI-n, amely két betegünknél is jelen volt a diagnózis felállításakor. Ez az elváltozás feltehetően a hipermanganémiával függ össze. Takama és munkatársai korábban egy 1 éves és 7 hónapos kislány esetéről számoltak be, akinek két intrahepatikus portoszisztémás söntje volt, és hipermanganémiája és kóros globus pallidus hiperintenzitása volt, amely a jobb oldali hepatektómiával végzett kezelés után megszűnt. Betegeinknél nem mértük a szérum mangánszintet.

A CPSS másik gyakori szövődménye a portopulmonális artériás hipertónia, amely minden életkorú gyermeknél és minden anatómiai sönt-típusnál előfordulhat, és gyakran a CPSS első megjelenő tünete lehet, ahogy azt a 3. számú esetben leírtuk. Mivel jobbszívfél-elégtelenséghez és halálhoz vezethet, a klinikai anamnézis, fizikális vizsgálat és echokardiográfia alapján történő szűrés minden CPSS-es gyermeknél szükséges, és a jelentős porto-pulmonalis hipertónia a CPSS sebészeti kezelésének egyik indikációja.

Egyik betegünknél (4. eset) négyéves korában hipoglikémiás epizódok is jelentkeztek, ami a CPSS egyik ritkább klinikai szövődménye, és leginkább újszülötteknél írták le, akiknél klinikailag nagyon súlyos és tartós lehet, és valószínűleg az inzulin csökkent májbeli lebontásából eredő hiperinsulinizmus következménye. Esetünkben a beteg jól reagált a fokozott orális glükózbevitelre.

Kiegészítésképpen CPSS esetén fokozott a benignus és malignus májelváltozások előfordulása, amelyek feltehetően a májszövet portális vérrel való csökkent perfúziójával és az ezzel egyidejűleg megnövekedett hepatikus artériás véráramlással állnak összefüggésben. Sorozatunkban két extrahepatikus CPSS-ben szenvedő betegnél fordult elő jóindulatú májdaganat. Egyiküknél a CPSS-t véletlenül találták meg a jobb májlebenyben lévő daganatképződés diagnosztikai vizsgálata során, amelyet a megnövekedett májenzimek miatt végeztek. A másik, újszülöttkorban diagnosztizált CPSS-es betegnél (4. eset) már újszülött kora óta emelkedett volt az alfa-fetoprotein szintje, és négyéves korában többszörös daganatos képződményt észleltünk az ultrahangvizsgálaton. Mivel ezek az elváltozások stabilak voltak, és az US-ben regenerálódó csomóknak tűntek, eddig nem volt szükség invazív kezelésre. Mindkét betegnél továbbra is sorozatos képalkotó vizsgálatokat végeznek az esetleges rosszindulatú elváltozások felderítése érdekében.

A CPSS két szokatlan szövődményét, a felső gasztrointesztinális vérzést és a csontritkulást is bemutatjuk.

Az első betegnél súlyos, visszatérő gasztrointesztinális vérzés jelentkezett, ami a CPSS ritka klinikai manifesztációja. A CPSS-ben fellépő gasztrointesztinális vérzésről korábban 2015-ben Gong és munkatársai számoltak be, akik hat beteget írtak le, akik kezdetben az alsó gasztrointesztinális traktusból származó vérzéssel jelentkeztek, és mindegyiküknél felső végbélvéna és vastagbél varixokat találtak egy extrahepatikus sönt miatt, amely a portális vért a véna mesenterica inferioron keresztül a csípővénába vezette. Kobayashi és munkatársai is ezt a CPSS leggyakoribb gasztrointesztinális vérzéssel járó típusát jelentették, akik 136 publikált extrahepatikus CPSS-es eset klinikai jellemzőit tekintették át, amelyek 8%-a gasztrointesztinális vérzéssel járt. Ellentétben az extrahepatikus CPSS-hez leggyakrabban társuló gasztrointesztinális vérzéssel, az általunk leírt betegnél intrahepatikus CPSS volt a bal portális és a bal májvéna között. Meléna jelentkezett nála, ami arra utal, hogy a vérzés felső gasztrointesztinális eredetű volt, és nem rektális vagy vastagbél varixok miatt, ahogy azt Gong és munkatársai leírták A gasztrointesztinális vérzéssel járó CPSS korábban publikált esetei közül csak egy, Alomari és munkatársai által közölt betegnek volt intrahepatikus CPSS-e, mint a mi betegünknek. Ők azt javasolták, hogy a vérzést a mesenteriális véráramlásnak a bélből való eltérítése okozta, ami relatív bélnyálkahártya iszkémiát eredményezett, a bélben diffúz eróziós elváltozásokkal. Betegünknél két évvel az első bemutatkozás után feltűnő gyomorszubmucosalis vaszkulatúrát (amely megfelel a hipertóniás gastropathiának) észleltek, amikor a kontrasztanyaggal végzett hasi CT a gyomor antrumánál megnagyobbodott vénás plexust is kimutatott. Ez a lelet azonban némileg szokatlan, mivel CPSS-ben általában nem alakul ki portális hipertónia, mivel a vér könnyen átáramlik a söntön.

Két betegünknél osteoporosis volt jelen: Egy 14 éves lánynál a súlyos csontritkulás volt a CPSS első klinikai jele, egy fiúnál pedig 4 évvel azután fedezték fel a csontritkulást, hogy CPSS-t diagnosztizáltak nála (4. eset). Köztudott, hogy a kolesztatikus májbetegséget gyakran kíséri májcsontritkulás, de legjobb tudomásunk szerint a csontritkulás és a CPSS összefüggését korábban nem vizsgálták. Ponziani és munkatársai egy esetsorozatban súlyos osteoporosisról számoltak be egy 17 éves, extrahepatikus CPSS-ben és több más kísérő anomáliában szenvedő betegnél, de ezt az összefüggést nem vizsgálták tovább. A hepatikus oszteodisztrófiával kapcsolatos tanulmányok azonban azt posztulálják, hogy a májműködési zavar mellett a portális véráramlási rendellenességek és a malabszorpció is hozzájárulhat a patogenezishez. van der Merwe és munkatársai kimutatták, hogy a portoszisztémás sönt a csontvesztést okozó fő patogén tényező patkányokban, de ezt a patofiziológiai mechanizmust emberben még nem vizsgálták. A D-vitamin-anyagcsere rendellenességei vagy a D-vitamin-hiány szintén szerepet játszhat a CPSS-ben kialakuló csontritkulásban. A súlyos csontritkulásban szenvedő lánynál (5. eset) a 25-OH D-vitamin szintje a normálérték alsó határán volt, a 4. esetből származó fiúnál pedig a D3-vitamin-pótlás ellenére csontritkulás alakult ki. Sorozatunk többi betegénél szintén D-vitamin-, valamint más zsírban oldódó vitaminok hiánya állt fenn, és rendszeres pótló terápiában részesülnek. Ez aláhúzza a zsírban oldódó vitaminok szintjének ellenőrzésének fontosságát CPSS-ben szenvedő betegeknél. Eddig egyetlen klinikai jelentés sem emelte ki ezt a kérdést, kivéve a meghosszabbodott protrombinidőben tükröződő koagulopátiát, amelyet Bernard és munkatársai 77 vizsgált betegből 31-nél, valamint Fu és munkatársai esetsorozatának 3 betegéből 2-nél írtak le. Betegeink közül három gyermeknél észleltek K-vitamin-szubsztitúcióra reagáló koagulopátiát. A zsírban oldódó vitaminok hiányának lehetséges mechanizmusa CPSS-ben az epesavak enterohepaticus keringésének zavara lehet a májat megkerülő bélvérzés következtében. A máj alulperfúziója miatti anoxiás-ischaemiás cholestasis is hozzájárulhat.

A kezelés tekintetében az 1. típusú CPSS elzárása a legtöbb esetben nem lehetséges, mivel a sönt a mesenterialis és a lépvénákból származó vér egyetlen lehetséges elvezető útvonala, amit a sönt elzárása után portográfiával lehet a legjobban bizonyítani. Az intrahepatikus portális vénarendszerrel nem rendelkező, súlyos szövődményeket kialakító betegek egyetlen kezelési lehetősége ezért a májtranszplantáció, amelyet esetsorozatunk súlyos portopulmonális hipertóniában szenvedő betegénél végeztünk el, akinél az intrahepatikus portális véna teljes hiányát ékvenográfiával igazoltuk. A másik két extrahepatikus CPSS-ben szenvedő beteg klinikailag stabil, és még nem szerepelnek az aktív májtranszplantációs listán. Ez összhangban van Sokollik et al. és Knirsch et al. jelentéseivel, akik több, tüneti kezelés mellett jó klinikai állapotban lévő beteget írtak le. Fontos azonban megjegyezni, hogy e két betegnél nem végeztünk portográfiát, ezért előfordulhat, hogy nem a megfelelő malformációs altípust azonosítottuk.

Az intrahepatikus portálrendszer épségének megerősítése után a részleges CPSS elzárható akár sebészi ligációval, akár perkután, intervenciós radiológus által, ahogyan azt első esetünkben sikeresen elvégeztük, akinél a biopszia normális májszövetet mutatott, a portális triászokban jelen lévő vénákkal

A májtranszplantáció vagy a sönt feloldása után a pulmonális, neurológiai, szív- és érrendszeri szövődmények stabilizálódása és regressziója várható. Jain és munkatársai például a klinikai tünetek és laboratóriumi értékek jelentős javulásáról számoltak be mind az öt extrahepatikus CPSS 2. típusú betegnél, akiknél shuntligációt végeztek, és a shunt teljes lezárása stabilizálta, sőt két betegnél csökkentette a pulmonális artériás nyomást Kirsch és munkatársai esetsorozatából. Az orthotópos májátültetés hasonlóan jó eredményeket mutat, amint arról Xiang és munkatársai beszámoltak. A mi sorozatunkban az első betegnél a hipertóniás gastropathia javulását fedeztük fel az esetsorozatunkból. A májtranszplantáción átesett betegnél a pulmonális hipertónia legalábbis hosszú távon nem javult szignifikánsan.

Betegeink közül a második gyermeknél, akinél az újszülöttkorban intrahepatikus söntöt fedeztek fel, spontán regressziót észleltünk, és a publikált irodalom szerint a sönt idővel valószínűleg záródni fog.

Vizsgálatunk alapvető korlátai a viszonylag kis mintanagyság az állapot ritkasága és a központunk mérete miatt, valamint a retrospektív adatelemzés, amelynek adatminősége a kórlapok pontosságától és a diagnosztikai munka mértékétől függ. Mivel a betegeket a 15 éves időszak alatt különböző időpontokban diagnosztizálták, a követés hossza és a vizsgálat végi életkor változó volt. Egy másik lehetséges korlátozás a portális vénás rendszer portográfiás képalkotásának fent említett hiánya, ami néhány betegünk esetében diagnosztikai hibához vezethetett.