Acitretin : A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use
Synopsis: Az acitretin (etretin), egy második generációs monoaromás retinoid, amelyet súlyos pikkelysömör és más bőrbetegségek kezelésére használnak, az etretinát fő aktív metabolitja, és hasonló terápiás indexszel rendelkezik, azaz a klinikai hatékonyság és a mellékhatások hasonló aránya. Önmagában, napi 30-50 mg-os fenntartó dózisban alkalmazva az acitretin hatékony a pikkelysömör kezelésében, a hámlás, az erythema és a bőrkeményedés súlyosságának csökkenését okozva. Úgy tűnik, hogy a hatékonyságot tovább fokozza a psoralen-ultraibolya A fotokemoterápiával (PUVA) vagy ultraibolya B besugárzással (UVB) való kombináció. Ezek a kombinációk csökkentik az elváltozás eltűnéséhez szükséges időt és a teljes sugárdózist, javítva az általános biztonságot. Összehasonlító vizsgálatok megerősítették az acitretin és az etretinát egyenértékűségét a hatékonyság és a toxicitás tekintetében. A mellékhatások dózisfüggőek és általában a hipervitaminózis A-ra jellemzőek. Különösen gyakoriak az alopecia és a nyálkahártya tünetei, mint a cheilitis és a nyálkahártyák kiszáradása. Hypertrigliceridémia és koleszterinszint-emelkedés is előfordul. Az acitretin farmakokinetikai profiljának vizsgálata feltárja fő előnyét az etretináttal szemben. Az acitretin kevésbé lipofil, mint az etretinát, és a “mély” zsíros raktárakba történő szekvenciójának hiánya viszonylag rövid, 50-60 órás terminális eliminációs felezési idejében tükröződik, szemben az etretinát 120 napos felezési idejével. Teratogén potenciálja miatt az acitretin szigorúan ellenjavallt fogamzóképes nőknél, kivéve, ha hatékony fogamzásgátló intézkedéseket alkalmaznak. Etretinátot azonosítottak néhány acitretinnel kezelt beteg plazmamintájában. Az acetretinnek tehát megvan a helye a keratinizáló rendellenességek kezelésében, bár fogamzóképes nőknél történő alkalmazását hatékony fogamzásgátló intézkedéseknek kell kísérniük, a terápia befejezése után további 2 éves fogamzásgátló időszakkal.
Farmakodinamikai tulajdonságok: Az acitretin farmakodinamikai tulajdonságainak vizsgálatát bizonyos mértékig korlátozta a megfelelő kísérleti modell hiánya. Bár a normál humán bőr fibroblasztokat használó in vitro eredmények ellentmondásosak, az acitretin általában modulálja a sejtproliferációt az olyan hiperproliferatív állapotokból származó kultúrákban, mint a pikkelysömör vagy a neoplázia, és gátolja az epidermális sejtek növekedését és differenciálódását. Az acitretin gátolja a kémiailag indukált hiperpláziát is, és regressziót okoz vagy gátolja számos létrehozott vagy transzplantálható karcinóma-sejtvonal további növekedését és fejlődését. Az acitretin hatásmechanizmusát a hiperproliferatív rendellenességekben még nem sikerült teljesen tisztázni; úgy tűnik azonban, hogy számos sejtszintű hatása van. A célreceptor-jelöltek közé tartozik a sejtes retinsavkötő fehérje (CRABP), az epidermális növekedési faktor (EGF) receptor és a retinsav nukleáris receptorok (RAR). Az acitretin kompetitíven kötődik a CRABP-hez, amely fehérje nagy koncentrációban van jelen a pikkelysömörös plakkokban, és a CRABP szintjének jelentős emelkedését idézi elő a normál epidermiszben. A 13-cisz-acitretin azonban nem kötődik a CRABP-hez, és az acitretin a RAR-ok aktiválásával hathat, miután olyan anyaggá alakul, amely kötődik ezekhez a receptorokhoz. Ezenkívül az EGF-receptor is szerepet játszhat, mivel az acitretin mind a normál fibroblasztokban, mind a laphámrákos sejtvonalakban befolyásolja a sejtnövekedés normális modulációját. A ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP)-függő fehérjekinázok és az ornitindekarboxiláz a klinikai válasz valószínű közvetítői. Ezenkívül az acitretin immunmoduláló és gyulladáscsökkentő hatást mutat. Feltételezhető, hogy a mechanizmusok a polimorfonukleáris leukociták szarurétegben való felhalmozódásának gátlásával, a limfocita blastogenezis mitogének általi gátlásával és a T-sejtek által közvetített citotoxicitás stimulálásával járnak.
Farmakokinetikai vizsgálatok: A gyógyszer pikkelysömörben szenvedő betegeknek történő orális beadását követően az acitretin plazma csúcskoncentrációja 98 és 526 µg/L között mozog, és körülbelül 1,9 órával a 40 mg-os egyszeri adag után érhető el. Az acitretin széles körben eloszlik a szervezetben és szisztémás biológiai hasznosulása körülbelül 60%. Kiterjedten kötődik az albuminhoz és nagy affinitással rendelkezik a CRABP-hez. Az acitretin kevesebb mint 5%-a kötődik lipoproteinekhez, és ez tükröződik abban, hogy viszonylag kevéssé szekvenálódik a zsíros “mély” tárolóhelyeken, és az etretináthoz képest rövid a terminális eliminációs felezési ideje. Több dózisos vizsgálatok 50-60 órás eliminációs felezési időt jeleztek, és sem az acitretin, sem izomerikus megfelelője, a 13-cisz-acitretin nem mutatható ki a plazmában 3-4 héttel a hosszú távú kezelés abbahagyása után. Az izomer interkonverzió az acitretin orális adagolását követően gyakori: a 13-cisz-izomer metabolit átlagos maximális plazmakoncentrációja alacsonyabb és valamivel később jelentkezik, mint az acitretin esetében. Az acitretin hosszú távú adagolását követően ennek a metabolitnak a plazma vályúkoncentrációja kb. 5-szer magasabb, mint az alapanyagé, és a terminális eliminációs felezési idő kb. 15-ször hosszabb. Az acitretin túlnyomórészt a vesén és a hepatikus úton, glükuronidokként az epében vagy rövidített oldalláncú termékként a vizeletben ürül. A vérben 13-cisz-acitretint és 3 másik metabolitot azonosítottak. Folyadékkromatográfia/tömegspektroszkópia segítségével etretinátot azonosítottak néhány acitretinnel kezelt beteg plazmamintájában. Az eddig kapott eredmények aggodalomra adnak okot a női betegeknél jelentkező potenciális teratogén hatás tekintetében. Ezért a terápia utáni fogamzásgátlási időszakot a korábban javasolt 2 hónap helyett 2 évre kell növelni, amíg a legújabb eredmények tisztázódnak.
Terápiás hatékonyság: A kezdeti kettős vak fázissal és az azt követő, legfeljebb 6 hónapig tartó nem összehasonlító fázissal végzett vizsgálatok bizonyították a szájon át alkalmazott acitretin (általában 25-75 mg/nap) hatékonyságát a súlyos pikkelysömör kezelésében. A psoriasis vulgaris változatai különösen érzékenyek a kezelésre, és az acitretin a pustuláris és eritrodermiás psoriasis súlyos formái ellen is hatásosnak tűnik. Kis betegcsoportokon végzett előzetes vizsgálatok és számos egyedi esetről szóló beszámoló arra utal, hogy a 30-50 mg/nap acitretin számos más bőrbetegségben, többek között a Darier-kórban, a lupus erythematosusban és a súlyos recesszív x-linked ichthyosisban is előnyös. Ezen állapotok ritkasága megakadályozza a megfelelő kiterjedt vizsgálatokat. Az acitretin által kiváltott mellékhatások mindenütt jelenlévő és jellegzetes természete miatt a placebokontrollált vizsgálatokban nehéz fenntartani a kettős elkeveredést. A kettős elkeveredési stratégiákat azonban hatékonyan alkalmazták olyan vizsgálatokban, amelyekben egy dóziskereső fázis megelőzte a hosszabb távú, nem összehasonlító fázist. A szubjektív értékelések a súlyos pikkelysömör jó vagy kiváló (⩾ 50%) tisztulását mutatták ki a betegek > 75%-ánál: a hámlás, az erythema és az epidermális induráció súlyossága, valamint a testfelület érintettségének százalékos aránya csökkent. A pikkelysömörben szenvedő betegeken végzett összehasonlító vizsgálatok azt mutatják, hogy az acitretin a terápiás hatékonyság és a mellékhatások tekintetében összehasonlítható az etretináttal. Ha az acitretint psoralen-ultraibolya A fotokemoterápiával (PUVA) kombinálják, a klinikai hatékonyság javul, amit a magasabb teljes remissziós arány és a pikkelysömör eltűnéséig eltelt idő is bizonyít. A teljes besugárzási igény is csökken. Hasonló eredmények érhetőek el akkor is, ha az acitretint ultraibolya B-sugárzással kombinálják.
Nemkívánatos hatások: Az acitretin terápia jellegzetes mellékhatásokkal jár, amelyek általában a hipervitaminózis A-ra jellemzőek. Bár a mucocutan klinikai mellékhatások előfordulási gyakorisága magas, súlyosságuk általában nem teszi szükségessé a terápia megvonását, és a kezelés abbahagyásával teljesen vissza is térnek. A mellékhatások általában dózisfüggőek, bár az alopecia a kezelés időtartamától is függ. A leggyakoribbak a nyálkahártya-reakciók – a szem, az orr és az ajkak nyálkahártyájának kiszáradása, valamint a cheilitis szinte minden betegnél előfordul. Egyéb klinikai tünetek közé tartozik az alopecia, a bőr elszíneződése, a viszketés és a “ragacsos” bőr. Gyakran megfigyelhetőek a lipidprofil változásai. Az 50 mg/nap acitretinnel kezelt betegek 35%-ánál hypertrigliceridémia fordul elő, de a szérumkoleszterinszint emelkedéséről ritkábban számoltak be. A májenzimszinteket is kedvezőtlenül befolyásolja, hepatitiszről is beszámoltak, és az acitretin terápia káros hatással lehet a csontokra. Az etretináthoz hasonlóan az acitretin is erős teratogén.
Adagolás és alkalmazás: Az acitretin kezdeti adagja általában 10 és 75 mg/nap között mozgott szájon át. Néhány hét elteltével az adagot egyénre szabottan kell beállítani az optimális terápiás válasz elérése érdekében, elviselhető mellékhatások mellett. Az ilyen vizsgálatokban a fenntartó adagok 30 és 50 mg/nap között mozogtak. Egyes hatóságok kezdetben alacsony dózisú terápiát javasolnak, amelyet fokozatos dózisemelés követ. Erős teratogenitása és az etretinát kimutatása miatt az acitretinnel kezelt betegeknél a gyógyszer ellenjavallt fogamzóképes nőknél, hacsak nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló intézkedéseket. Lényeges, hogy a terhességet a kezelés befejezése után a korábban javasolt 2 hónap helyett 2 évig kerülni kell.