Alopecia mucinosa

Alopecia areata

Az AA olyan állapot, amelyben a fejbőrről foltokban hullik ki a haj, amit néha “foltos kopaszságnak” neveznek. Az AA-ban szenvedők száma, akiknél később alopecia totalis (hajhullás az egész fejbőrről) vagy alopecia universalis (hajhullás az egész testről) alakul ki, nem ismert, de becslések szerint 7% és 30% között mozog (Islam et al., 2015). Az AA jellemzően multifokális, és a kopasz területek általában ovális vagy kör alakúak és sima tapintásúak. A folt szélén felkiáltójel alakú szőrzet is jelen lehet. A vitiligo és az autoimmun pajzsmirigybetegségek néha társulnak AA-val (Walker és mtsai., 2015), és a foltos AA gyakran kíméli az ősz hajszálakat (Jia és mtsai., 2014).

Az AA gyakori autoimmun betegség, amely a T-sejtek által a HF-ekben okozott károsodásból ered. Az anagén stádiumú HF struktúrákkal szembeni autoantitestek bizonyítottak az érintett emberekben és kísérleti egérmodellekben (Mcelwee és mtsai., 1998). A kutatások jelenleg sejtközvetített autoimmun mechanizmusra utalnak, mint a betegség hátterében álló etiológiára, bár az autoantitestek feltehetően szerves szerepet játszanak a betegség mechanizmusában (Petukhova és mtsai., 2010). Az érintett egyének biopsziás mintái jellegzetes peri- és intrafollikuláris gyulladásos infiltrátot mutatnak az anagén stádiumú HF-ek körül, amely aktivált CD4 és CD8 T-limfocitákból áll (Gregoriou és mtsi., 2010). Az érintett fejbőr területeiről tenyésztett T-limfocitákról azt is kimutatták, hogy AA-t visznek át a nem érintett fejbőr területeire egy súlyos kombinált immunhiányos egérmodellben (Deeths és mtsai., 2006). A legújabb vizsgálatok azt találták, hogy az AA-szövet normál egerekbe történő transzplantációja nem indukál AA-t, ha a monoklonális antitestet (MoAb), az anti-CD44v10-et röviddel a transzplantációs műtét után befecskendezték a normál egerekbe (Freyschmidt-Paul és mtsai., 2000). A CD44v10 feltételezhetően részt vesz a CD4 és CD8 limfociták aktivációs mechanizmusában és a szövetekbe történő vándorlásban, majd a HF elleni immuntámadás megindításában. Hasonló vizsgálatok azt mutatják, hogy a CD4+ sejtek in vivo depletálása a CD4+ sejtdepletáló OX-35/OX-38 MoAb-val részben helyreállítja a szőrnövekedést AA-érintett patkányokban (Mcelwee és mtsai., 1999a).

AAA gyakrabban fordul elő olyan emberekben, akiknek érintett családtagjai vannak, ami arra utal, hogy az öröklődés is szerepet játszhat (Martinez-Mir és mtsai., 2003). A két vagy több érintett taggal rendelkező családok vizsgálatával erős bizonyítékot találtak az AA fokozott kockázatával való genetikai összefüggésre. Ez a vizsgálat legalább négy olyan régiót azonosított a genomban, amelyek valószínűleg ezeket a géneket tartalmazzák (Martinez-Mir és mtsai., 2007). Emellett kissé nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan személyeknél, akiknek rokonai autoimmun betegségben szenvednek.

Az endogén retinoidok kulcsszerepet játszanak az AA patogenezisében (Duncan és mtsi., 2013). A retinsav (RA) szintézisében szerepet játszó gének megnövekedtek, míg a RA lebontásában szerepet játszó gének csökkentek mind az AA egerekben, mind az AA betegekből származó biopsziákban. Az AA-ban szenvedő C3H/HeJ egerekben is emelkedett az RA szintje (lásd a modell leírását a következő szakaszban). Azok a C3H/HeJ egerek, amelyeket magas A-vitamin tartalmú tisztított étrenddel etettek, az AA gyorsabb kifejlődését mutatták.

Az AA-t bizonyos humán leukocita antigén (HLA) II. osztályú allélokhoz kapcsolták, ahogyan számos autoimmun betegséget is. A HLA antigének DQB1∗03 (DQ3) és DRB1∗1104 (DR11) erősen összefüggésbe hozhatóak az AA-ra való általános fogékonysággal (Colombe és mtsai., 1995). Az alopecia totalisban és alopecia universalisban szenvedő betegeknél a DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) és DRB1∗1104 (DR11) HLA allélok szignifikánsan fokozott gyakoriságát találták (Colombe és mtsi., 1999).

2010-ben elkészült egy genom-szerte végzett asszociációs vizsgálat, amely 129 olyan egynukleotid-polimorfizmust azonosított, amelyek az AA-val voltak kapcsolatban. Az azonosított gének között voltak a szabályozó T-sejtekkel, a citotoxikus T-limfocita-asszociált antigén 4, az interleukin (IL)-2, az IL-2 receptor A, az Eos, a citomegalovírus UL16-kötő fehérje és a HLA régióval kapcsolatos gének (Petukhova és mtsai., 2010). A vizsgálat két gént, a PRDX5-öt és az STX17-et is azonosította, amelyek a HF-ben kifejeződtek (Jagielska és mtsai., 2012).

A HF az immunprivilégium egy relatív fokát élvezi, amelyet a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I. osztályának downregulációja és az immunszuppresszánsok helyi expressziója jellemez. Normális esetben a természetes ölősejtek (NK) megtámadják a hiányzó/alacsony MHC I. osztályú expresszióval rendelkező sejteket, így az egészséges humán anagén HF-nek valahogy meg kell menekülnie az NK-sejtek támadása elől. Ito és munkatársai (2008) megállapították, hogy az immunelkerülés aktív NK-sejt-szuppresszión keresztül történik. Az AA HF feltűnő hibákat mutatott az NK-sejtek gátlásában/elzárásában, az NK-sejtek gátló makrofág migrációt gátló faktort erősen kifejezte a HF hámja, és nagyon kevés CD56(+)/natural killer csoport 2D-pozitív (NKG2D(+)) NK-sejtet figyeltek meg a normál anagén HF-ben és környékén. Áramlási citometriával az egészséges kontrollok perifériás vérének CD56(+) NK-sejtjein sokkal kevesebb NK-funkciót aktiváló receptort (NKG2D, NKG2C) és lényegesen több gyilkos sejt immunglobulinszerű receptor-2D2/2D3-t találtak kifejeződni, mint az AA betegekéin.

Xing és munkatársai (2014) kimutatták, hogy a citotoxikus CD8(+)NKG2D(+) T-sejtek szükségesek és elégségesek az AA indukciójához a betegség egérmodelljében. Az egér és humán AA bőr globális transzkripciós profilozása olyan génexpressziós szignatúrákat mutatott ki, amelyek citotoxikus T-sejtek beszivárgására, interferon-γ (IFN-γ) válaszra és számos γ-láncú citokin upregulációjára utalnak, amelyekről ismert, hogy elősegítik az IFN-γ-termelő CD8(+)NKG2D(+) effektor T-sejtek aktivációját és túlélését.

Mivel az AA-t autoimmun betegségnek fogadják el, arra lehet következtetni, hogy bizonyos gazdafehérjék autoantigénként viselkedhetnek. Leung és munkatársai (2010) AA-reaktív HF-specifikus antigéneket izoláltak normál humán fejbőr anagén HF-kivonatokból immunprecipitációval, 10 AA-beteg szérum antitestjeinek felhasználásával. A mintákat LC-MALDI-TOF/TOF tömegspektrometriával elemezték, ami erős reaktivitást mutatott a hajnövekedési fázis-specifikus strukturális fehérjével, a trichohyalinnal szemben minden AA szérumban és a keratin 16-tal (K16) szemben néhány szérumban. A trichohyalinnal szembeni MoAb kimutatta, hogy az AA szérumok olyan immunreaktivitást tartalmaztak, amely kolokalizálódott a trichohyalinnal a HF növekedési fázis-specifikus belső gyökérhüvelyében, és az anti-K16 antitesttel szembeni AA szérumreaktivitás a HF külső gyökérhüvelyében volt megfigyelhető.

Mivel az AA patológiája a gazdaszervezet immunsejtjei és a HF sejtjei közötti kölcsönhatást foglalja magában, az AA tanulmányozására kevésbé kényelmes in vitro vagy ex vivo modelleket használni, mint az AGA esetében, amely inkább csak a HF biológiáját foglalja magában. Ezért állati modellekre van szükség ennek a sejtközvetített, szervspecifikus autoimmun betegségnek a tanulmányozásához.