Alpelisib az emlőrák kezelésében: A Short Review on the Emerging Clinical Data

Introduction

A mellrák a vezető rákos megbetegedés és a második vezető rákos halálozási ok a nők körében.1 A hormonreceptor pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HR+/HER2 negatív) emlőrák teszi ki az összes emlőrák több mint 70%-át.1 A közelmúltban paradigmaváltás történt a HR+/HER2-negatív metasztatikus emlőrák (MBC) kezelésében a célzott terápiák kifejlesztésével, amelyeknek köszönhetően a betegek hosszabb ideig és kevesebb toxicitással élnek. A ciklinfüggő kináz 4/6 gátlók (CDK 4/6i), köztük a palbociclib, a ribociclib és az abemaciclib aromatázgátlóval (AI) vagy fulvestrannal kombinálva forradalmasították a HR+/HER2 negatív MBC kezelését, és ebben a helyzetben a standard első vonalbeli kezeléssé váltak.2-5 A HR+/HER2-negatív MBC további kezelési lehetőségei közé tartozik az ösztrogénreceptor (ER) antagonista fulvestrant egyedüli szerként és az emlős rapamicin célpontját (mTOR) gátló everolimus, amelyek mindkettő hatékony kezelésnek bizonyult a HR+/HER2-negatív MBC-ben.6,7 Az endokrin és célzott terápiákkal szemben azonban végül rezisztencia alakul ki, ami új terápiás stratégiák szükségességét indokolja. Ebben az áttekintésben a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) útvonal szerepét tárgyaljuk az emlőrákban, valamint a PI3K-gátlók fejlesztését, mint terápiás lehetőséget az emlőrákos betegek számára. Részletesen tárgyaljuk az Alpelisibet is, az első engedélyezett PI3K-gátlót a HR+/HER2 negatív MBC kezelésére.

A PI3K/AKT/mTOR útvonal és az emlőrák

A PI3K/AKT/mTOR útvonal kritikus szerepet játszik a sejtproliferáció, a növekedés és a túlélés szabályozásában. Az emlőrák esetében olyan terápiás stratégiákat fejlesztettek ki, amelyek ezen útvonal e három fontos helyét célozzák meg. A BOLERO-2 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált III. fázisú vizsgálat volt, amely az mTOR-gátló everolimus és exemestán kombinációját hasonlította össze exemestánnal és placebóval HR+/HER2-negatív MBC-ben7. A centrális értékelés szerinti progressziómentes túlélés (PFS) mediánja 4,1 hónapról 10,6 hónapra javult (HR 0,36, p<0,001).7 Az AKT-gátló capivasertibot a II. fázisú FAKTION vizsgálatban vizsgálták.8 Ebben a vizsgálatban a capivasertibet és fulvestrantot hasonlították össze fulvestrannal és placebóval HR+/HER2 negatív MBC-ben. A PFS mediánja 10,3 hónap volt a capivasertib csoportban, szemben a placebocsoport 4,8 hónapjával (HR 0,58, p= 0,0018).8

API3K-k a lipidkinázok egy családja.9 A receptor-tirozinkináz stimulálása aktiválja ezt az útvonalat, ami viszont a PI3K aktiválását váltja ki (1. ábra).10 Az I. osztályú PI3K-kat tovább osztják IA és IB alosztályra.11 Az IA osztályú PI3K-k heterodimerek, amelyek egy p110α katalitikus alegységből és egy p85 szabályozó alegységből állnak.11 A PI3K-nak négy katalitikus izoformája létezik, beleértve az α, β, γ és Δ izoformákat.11

1. ábra Terápiás stratégiákat fejlesztettek ki a PI3K/AKT/mTOR útvonal különböző lépéseinek megcélzására, ezáltal a sejtproliferáció, növekedés és túlélés gátlására.

A PIIK3CA egy onkogén, amely a p110α katalitikus izoformát kódolja.11 A PIK3CA három gyakori mutációja az E545K és az E542K a 9. exonon, valamint a H1047R a 20. exonon.11 A PIK3CA mutációja a p110α katalitikus izoforma funkciónyeréses aktivációjához vezet, ami downstream hatást okoz, ami végül szabályozatlan sejtnövekedéshez, proliferációhoz és túléléshez vezet.11

A PIK3CA egyike a három szomatikus mutációnak, amelyek gyakran fordulnak elő emlőrákban.12 Az emlőrákok körülbelül 20-50%-a tartalmaz PIK3CA mutációt.11 A HR-pozitív és a HER2-pozitív emlőrák a két olyan altípus, amelyben ez a mutáció a leggyakrabban fordul elő, előfordulási gyakoriságuk 35%, illetve 23%.11,13 A PIK3CA mutáció rákos sejtek növekedésében és túlélésében betöltött szerepének jobb megértése a PI3K útvonal közvetlen gátlását célzó célzott terápiák kifejlesztéséhez vezetett.

PI3K-gátlók

Pan-PI3K-gátlók

A PI3K gátlásának korai stratégiái mind a négy PI3K izoforma pán-gátlását magukban foglalták. A pán-gátlás potenciálisan hatékony lehet a tumortípusok széles körében, de nagyobb toxicitással is járhat.

Buparlisib

A buparlisib egy orális pán PI3K-gátló.14 A BELLE-2 vizsgálat egy randomizált, kettős vak- placebo kontrollált 3. fázisú vizsgálat volt, amely a buparlisib hatásosságát értékelte emlőrákban.14 Ebbe a vizsgálatba 1147 HR+/HER2 negatív inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy MBC-ben szenvedő, HR+/HER2 negatív inoperábilis beteget vontak be, akiknek a betegsége AI-ra vagy azt követően progresszálódott, és akik legfeljebb egy korábbi kemoterápiás kezeléssorozatot kaptak. A betegeket randomizálták, hogy fulvestrantot kapjanak buparliszib hatóanyaggal vagy anélkül. A buparlisib hozzáadása a teljes betegpopulációban a PFS mediánját 5,0 hónapról 6,9 hónapra javította (HR 0,78, p=0,00021). A PI3K aktivált útvonalú betegek esetében a kombinációs csoportban a medián PFS 6,8 hónap volt, szemben a csak fulvestrantot tartalmazó csoport 4,0 hónapjával (HR 0,76, p=0,014). A kombinációs csoportban a leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások (AE-k) a májfunkciós tesztek (LFT) emelkedése, a hiperglikémia és a kiütés voltak.14

A III. fázisú BELLE-3 vizsgálatban 432 posztmenopauzában lévő nő kapott véletlenszerűen fulvestrantot buparlisib hozzáadásával vagy anélkül. A betegek HR+/HER2-negatív lokálisan előrehaladott vagy MBC-ben szenvedtek, akik endokrin terápia és mTOR-gátló hatására vagy azt követően visszaestek. A buparlisib hozzáadásával a medián PFS 1,8 hónapról 3,9 hónapra javult (HR 0,67, p=0,00030). A buparlisib csoportban a leggyakoribb 3-4-es fokozatú AE-k közé tartozott az LFT-értékek emelkedése, a magas vérnyomás és a fáradtság.15 A toxicitások és a csak szerény PFS-javulással járó biztonsági problémák miatt ez a gyógyszer nem jutott tovább a további fejlesztés során.

Pictilisib

A pictilisib is egy pán PI3K-gátló. A II. fázisú PEGGY vizsgálatban 183 HR+/HER2-negatív MBC-ben szenvedő, menopauza előtt és után lévő beteget randomizáltak, hogy kemoterápiát (paclitaxel) kapjanak piktiliszib vagy placebo mellett. A piktiliszib hozzáadásával nem volt statisztikailag szignifikáns javulás a PFS-ben. A kezelési szándékkal kezelt (ITT) populációban a PFS mediánja 7,8 hónap volt a placebocsoportban, míg a piktiliszib hozzáadásával 8,2 hónap (HR 0,95, p = 0,83). A PIK3CA mutációval rendelkező betegek esetében a medián PFS 5,8 hónap volt a placebocsoportban, míg a piktiliszib hozzáadásával 7,3 hónap (HR 1,06, p = 0,88). A piktizib a placebóhoz képest gyakoribb súlyos AE-kkel és dóziscsökkentésekkel/megszakításokkal járt.16

Isoformaspecifikus PI3K-gátlók

A pán PI3K-gátlóhoz képest a pán PI3K-gátlók nagyobb dózisok és potenciálisan nagyobb hatékonyság lehetőségét kínálják, kevesebb toxicitás mellett.11 A taseliszib egy béta-kímélő PI3K-gátló, amelyet a III. fázisú SANDPIPER klinikai vizsgálatban vizsgáltak.17 Ebben a vizsgálatban 516 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak fulvestrant plusz placebót vagy fulvestrant plusz taseliszibet. A kombinált kezelési csoportban a vizsgáló által értékelt PFS 5,4 hónapról 7,4 hónapra javult (HR 0,70, p = 0,0037). A leggyakoribb 3/4-es fokozatú AE-k közé tartozott a hasmenés, a hiperglikémia, a colitis és a stomatitis.17

Az alpelisib (NVP-BYL719) a PI3K alfa szelektív, orálisan biohasznált inhibitora.10 A gyógyszer biztonságosságát és tolerálhatóságát először in vivo írták le PIK3CA mutáns szolid tumorokban.10 Ez további vizsgálatokhoz vezetett, amelyekben az alpelisib szerepét vizsgálták a PIK3CA mutáns emlőrákban.

Alpelisib a PIK3CA mutáns emlőrák kezelésében

Az alpelisib tolerálhatóságát és hatékonyságát bizonyító preklinikai adatok után az első humán Ia fázisú vizsgálatot végezték el, amely az alpelisib hatékonyságát és tolerálhatóságát mutatta ki PIK3CA módosított előrehaladott szolid tumorokban.18 Ebbe a vizsgálatba 134, nem reszekálható, előrehaladott szolid tumorban szenvedő beteget vontak be. A leggyakoribb szolid tumortípusok az emlő (26,9%), a vastagbél (26,1%) és a fej-nyak (14,2%) voltak. Az eredmények kedvező biztonsági profilt mutattak a napi 400 mg-os dózisig és a napi kétszer 150 mg-os dózisig. Objektív tumorválaszt 270 mg-os vagy magasabb napi egyszeri dózisnál figyeltek meg. Az általános választ 8 betegnél (6,0%) tapasztalták, részleges választ hét betegnél és egy teljes választ. A HR+/HER2-negatív emlőrákban szenvedő betegeknél a PFS mediánja 5,5 hónap volt. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozott a hiperglikémia (52%), hányinger (51%), csökkent étvágy (42%), hasmenés (40%) és hányás (31%). A dózisnövelő fázisban összesen kilenc betegnél fordult elő dózist korlátozó toxicitás (DLT). A DLT-k közé tartozott a hiperglikémia (n=2 napi egyszeri 450 mg-os adag mellett és n=4 napi kétszer 200 mg-os adag mellett), hányinger (n=2 napi egyszeri 450 mg-os adag mellett) és kombinált hiperglikémia és hipofoszfatémia (n=1 napi kétszer 150 mg-os adag mellett).18

Mint korábban említettük, a PIK3CA mutáció előfordulási gyakorisága a HR+ emlőrákban körülbelül 35%.11,13 Az alpelisib által végzett PI3K-gátlásról kimutatták, hogy az emlőráksejtekben az ösztrogénreceptor transzkripciójának növekedését okozza.19 Ezért az egyik vizsgált stratégia a PI3K-gátló és az endokrin terápia kombinációja PIK3CA mutációval rendelkező HR+ emlőrákokban, hogy nagyobb tartós terápiás választ érjenek el, mint az endokrin terápia önmagában.20 Egy Ib fázisú vizsgálatban 87 PIK3CA módosított vagy PIK3CA vad típusú HR pozitív MBC-ben szenvedő posztmenopauzális nőnél vizsgálták az alpelisib (300 mg, 350 mg és 400 mg) napi egyszeri, eszkalálódó adagjait fix dózisú fulvestrannal (500 mg) kombinálva.20 A betegek átlagosan öt korábbi antineoplasztikus kezeléssorozatot kaptak. A maximálisan tolerálható dózis (MTD) 400 mg volt, és a napi egyszeri 300 mg-os adagot határozták meg a 2. fázisban ajánlott dózisnak. A medián PFS a PIK3CA módosított csoportban az alpelisib mellett 9,1 hónap (95% CI, 6,6-14,6) volt, szemben a vad típusú csoport 4,7 hónapjával (95% CI, 1,9-5,6). A PIK3CA módosult csoportban az összválasz aránya 29% volt, míg a vad típusú csoportban nem észleltek objektív tumorválaszt. Az alpelisib napi egyszeri 400 mg-os adagolása esetén a leggyakoribb 3-4. fokozatú AE-k közé tartozott a hiperglikémia (22%) és a makulopapulózus kiütés (13%).20

Az alpelisib monoterápiaként és endokrin terápiával kombinálva való hatékonyságának és tolerálhatóságának bizonyítékaként egy 3. fázisú vizsgálatot végeztek ezen eredmények további megerősítésére.21 A SOLAR -1 vizsgálat egy randomizált 3. fázisú vizsgálat volt, amelynek célja az alpelisib plusz fulvestrant hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt PIK3CA mutáns HR+/HER2-negatív betegeknél, akik korábban endokrin terápiában részesültek, de nem kaptak kemoterápiát.21 A vizsgálatba összesen 572 beteget vontak be, 341 betegnek volt PIK3CA mutációja. A 20 hónapos medián követési idő alatt a PIK3CA-mutációval rendelkező betegek PFS mediánja 11,0 hónap volt az alpelisib plusz fulvestrant kombinációs csoportban, szemben a csak fulvestrantot kapó csoport 5,7 hónapjával (HR 0,65, p<0,001). A PIK3CA-mutációval rendelkező betegek teljes válaszadási aránya 26,6% volt a kombinációs csoportban, szemben a csak fulvestrantot kapó csoport 12,8%-ával. Az alpelisib plusz fulvestrant csoportban a leggyakoribb 3-4-es fokozatú AE-k közé tartozott a hiperglikémia (36,6%) és a kiütés (9,9%). A kombinációs csoportban a betegek 6,7%-ánál fordult elő 3. fokozatú hasmenés. Négyes fokozatú hasmenésről nem számoltak be. A kombinációs csoportban a kezelés abbahagyásának aránya 25% volt, szemben a csak fulvestrantot tartalmazó csoport 4,2%-ával.21 A SOLAR-1 fázis 3 vizsgálat eredményei alapján az FDA 2019. május 24-én engedélyezte az alpelisib és fulvestrant kombinációját posztmenopauzában lévő, HR+/HER2 negatív, PIK3CA-mutált előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő nők és férfiak esetében az endokrin alapú kezelésen vagy azt követően bekövetkezett progresszió után.19

A rezisztencia mechanizmusai és az alpelisibre adott fokozott válasz mechanizmusai

A PI3K-gátlókkal szembeni rezisztenciának többféle mechanizmusa van. Az olyan izoforma-specifikus PI3K-gátlók hatása, mint az alpelisib, megkerülhető más izoformák aktiválásával és ezáltal a PI3K/AKT/mTOR útvonal downstream jelátvitelének elősegítésével.22 További mechanizmusok közé tartozik a downstream effektorok, mint az AKT vagy az mTOR aktiválása.22

A PTEN elvesztése is bizonyítottan a PI3K-gátlókkal szembeni rezisztencia oka. Egy tanulmányban keringő tumor-DNS-t (ctDNS) és tumorszövetet elemeztek olyan HR+/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegektől, akik részt vettek az AI-val kombinált alepelisib I/II. fázisú vizsgálatában.23 A szerzők a rezisztencia mechanizmusait keresték, amelyek megmagyarázhatják, hogy a betegek egy alcsoportja miért nem részesült klinikai előnyben az alepelisibre, és miért progresszálódott gyorsan a kezelés megkezdése után. Klinikai előny csak azoknál a betegeknél volt megfigyelhető, akik PIK3CA-mutációt hordoztak. Ezután a CtDNS-t használták a PTEN-mutációk azonosítására a betegek 25%-ánál. E betegek közül három betegnél a kezelés előtti mintákban PTEN-veszteséget mutattak ki, és mindegyiküknél az alpelisib- és AI-terápia megkezdése után a betegség gyorsan progrediált. A tumor xenograft modellekben azt is felfedezték, hogy az ESR1 mutációi az alpelisib- és AI-terápia megkezdését követően gyors progresszióhoz vezettek. Ez tovább erősíti azt az elképzelést, hogy a PI3K és az ER jelátvitel között keresztbeszélgetés van, és az ESR1 mutációi tovább fokozhatják a rezisztenciát, és hozzájárulhatnak a betegség progressziójához.23

Miközben léteznek az alpelisibre való rezisztencia mechanizmusai, léteznek az e terápiára adott fokozott válasz mechanizmusai is. A PIK3CA mutáns daganatok 10-15%-a minden ráktípusban többszörös PIK3CA-mutációt, főként kettős PIK3CA-mutációt tartalmaz.24 A kettős PIK3CA-mutációkat általában HR+/HER2-negatív emlőrákban találjuk. Kimutatták, hogy a kettős mutációk ciszben fokozzák a PI3K-útvonal downstream jelátvitelt és a sejt/tumor proliferációt az egyszeri mutációkhoz képest. A PIK3CA-mutációk jelenlétének kimutatására a SANDPIPER vizsgálatból származó ctDNS-t vizsgálták. Az egyetlen PIK3CA-mutációval rendelkező, taseliszibet kapó betegeknél a teljes válaszadási arány 18,1% volt. A többszörös PIK3CA-mutációval rendelkező, taselisibben részesülő betegeknél azonban 30,2%-os volt a teljes válaszadási arány.24

A fenti adatok együttesen azt sugallják, hogy a PIK3CA mellett más mutációk (pl. ESR1, PTEN) azonosítására és az egyedi PIK3CA-mutációk számának számszerűsítésére is szükség lehet a HR+/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek személyre szabott terápiás stratégiájának kialakításához.

PIK3CA mutáció vizsgálata

Az FDA jóváhagyta a Therascreen® PIK3CA mutációs tesztet a PIK3CA mutáció kimutatására betegeknél.25 Ezt a diagnosztikai tesztet használták a SOLAR-1 vizsgálatban, és 11 PIK3CA-mutációt mutat ki tumorszöveti mintákban és/vagy ctDNS-ben.21 A PIK3CA-mutációk azonban jelentős heterogenitást mutatnak az emlőrákban, és potenciálisan lehetnek további PIK3CA-mutációk, amelyeknek fontos klinikai következményei vannak, és amelyeket a Therascreen®-teszt nem mutat ki. Egy vizsgálatban a Therascreen® panel négy gyakori PIK3CA-mutációt (H1047R, E545K, E542K, H1047L) mutatott ki, amelyek a vizsgálatban szereplő összes PIK3CA-mutáció 67%-át tették ki.25 Továbbá a Therascreen® vizsgálat kimutatta az ismert PIK3CA-mutációval rendelkező betegek 80%-át. Az ismert kettős PIK3CA-mutációt hordozó betegek esetében a Therascreen®-teszt csak a betegek 5%-ánál azonosította mindkét PIK3CA-mutációt.25 Ez a vizsgálat rámutat a Therascreen®-teszt korlátaira, és potenciálisan az ismert PIK3CA-mutációval rendelkező betegek 20%-a maradna felderítetlenül. Továbbá nem világos az alpelisib terápia klinikai jelentősége és előnye azoknál a betegeknél, akiknél a Therascreen® teszt nem azonosítja a PIK3CA mutációt, de más következő generációs szekvenálási tesztekkel kimutatható.

Hordozás/biztonságosság és toxicitás

Az alpelisib kezdő adagja napi egyszer 300 mg. Két dóziscsökkentés áll rendelkezésre, amelyek 250 mg naponta egyszer és 200 mg naponta egyszer. A fulvestrantot 500 mg IM-ben adják az 1., 15. és 29. napon, majd ezt követően havonta egyszer.19

A leggyakoribb 3-4. fokozatú AE-k, amelyeket az alpelisibet kapó betegeknél megfigyeltek, a hiperglikémia, a súlyos bőrreakció és a hasmenés voltak. Az FDA felírási tájékoztatójában felsorolt további mellékhatások közé tartozik a súlyos túlérzékenység és a tüdőgyulladás. Ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére speciális megfigyelési irányelveket állapítottak meg. Az alpeliszib kezelés megkezdése előtt minden betegnél meg kell határozni az éhomi plazma glükózt (FPG) és a HbA1C értéket. Az FPG-t ezután az első 2 hétben hetente egyszer, majd legalább 4 hetente ellenőrzik. A HbA1c-t 3 havonta és klinikailag indokolt esetben ellenőrzik. A SOLAR-1 vizsgálatba bevonták azokat a betegeket, akiknél már volt kontrollált 2-es típusú cukorbetegség, de kizárták az 1-es típusú és a nem kontrollált 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket. Azoknak a betegeknek, akiknél 1-es vagy nagyobb fokú hiperglikémia alakul ki, ajánlott a hiperglikémia elleni kezelés megkezdése vagy fokozása.19

A SOLAR-1 vizsgálatban a betegek 0,4%-ánál, illetve 1,1%-ánál jelentettek súlyos bőrreakciót, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és az erythema multiforme-t (EM). Speciális irányelveket vázoltak fel azon betegek számára, akiknél bőrreakció alakulhat ki, beleértve a helyi és/vagy orális kortikoszteroidok és orális antihisztaminok alkalmazását, valamint az alpeliszib szedésének megszakítását vagy végleges abbahagyását. A SOLAR-1 vizsgálatban a betegek egy alcsoportjában 86 beteg kapott antihisztaminokat is tartalmazó profilaxist, és az összes fokozatú kiütés előfordulása 27% volt, szemben a teljes populáció 54%-ával. Hasonlóképpen, a 3-as fokozatú kiütések előfordulása 12% volt a profilaktikus antihisztaminban részesülő betegek csoportjában, szemben a teljes populáció 20%-ával. Ezért a profilaktikus antihisztamin alkalmazása megfontolandó az alpelisibet kezelő betegeknél.19

A SOLAR-1 vizsgálatban a betegek 58%-ánál fordult elő minden fokozatú hasmenés, és a betegek 6,7%-ánál 3. fokozatú hasmenést tapasztaltak. Nem volt 4. fokozatú hasmenéses epizód. A hasmenés kezelésére vonatkozó ajánlások közé tartozik a hasmenés elleni gyógyszerek beindítása és/vagy fokozása, valamint az alpeliszib-terápia megszakítása.19

A tüdőgyulladás kevésbé gyakori mellékhatás, a SOLAR-1 vizsgálatban az alpeliszibet kapó betegek 1,8%-ánál fordult elő. Az olyan tünetek, mint a légszomj, a köhögés vagy az intersticiális infiltráció a radiológiai vizsgálaton, aggodalomra adnak okot az alpelisibet kapó betegeknél a pneumonitis miatt. Az alpelisib végleges abbahagyása javasolt minden olyan betegnél, akinél pneumonitis alakul ki.19

Jövőbeli irányok

A CDK 4/6i (palbociclib, ribocilib vagy abemaciclib) AI-val vagy fulvestrannal kombinálva a HR+/HER2 negatív MBC standard első vonalbeli kezelése.2-5 A PI3K/AKT/mTOR útvonal jobb megértése olyan terápiák kifejlesztéséhez vezetett, amelyek kifejezetten ezt az útvonalat célozzák. Az 1. táblázat kiemeli a jelenleg folyamatban lévő klinikai vizsgálatokat, amelyek az ezen útvonalra irányuló további terápiás stratégiákat értékelik.

1. táblázat A PI3K/AKT/mTOR útvonalat célzó terápiákat vizsgáló, folyamatban lévő klinikai vizsgálatok

A SOLAR-1 vizsgálatban minden csoportban csak a betegek 5-6%-a kapott korábban CDK 4/6i kezelésben.21 Az alpelisibet fulvestrannal kombinációban engedélyezték olyan betegeknél, akiknél endokrin terápia hatására progresszió lépett fel.19 Ez felveti a kérdést az alpelisib szerepéről olyan betegeknél, akiknél CDK 4/6i terápia hatására progresszió lépett fel. Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak ennek a kérdésnek a megválaszolására. A BYLieve vizsgálat első eredményeiről nemrégiben számoltak be.26 Ez a II. fázisú, nyílt, nem összehasonlító vizsgálat az alpelisib szerepét vizsgálja a HR+/HER2 negatív PIK3CA mutáns MBC kezelésében. A kezdeti eredmények a CDK 4/6i + AI-t közvetlenül megelőzően kezelt, majd alpelisib + fulvestrantot kapó betegek kohorszáról számoltak be. A 6 hónap elteltével a betegség progressziója nélküli betegek aránya 50,4% volt (95% CI, 41,2-59,6).26 További kohorszok jelentése várat magára, ez magában foglalja a CDK 4/6i + fulvestrant, szisztémás kemoterápiával vagy endokrin terápiával közvetlenül megelőzően kezelt betegeket.

Az alpelisibet HER2 pozitív emlőrákban is vizsgálták. A HER2-amplifikáció és a PIK3CA-mutáció gyakran egyszerre jelenik meg emlőrákban. Ez az együttes előfordulás bizonyítottan csökkentett választ eredményez a HER2-irányított terápiákra.27 Hanker és munkatársai HER2+ és PIK3CA mutáns emlőrák egérmodelljét fejlesztették ki. Azt találták, hogy a kettős HER2-amplifikáció és a PI3KCA-mutáció gyorsabb időt eredményezett a betegség progressziójáig, és rezisztenciát kölcsönzött a herceptinnel önmagában és a pertuzumabbal és lapatinabbal kombinálva. Érdekes módon a rezisztencia PI3K-gátlóval történő kezeléssel leküzdhető volt.27 Jain és munkatársai I. fázisú vizsgálatában HER+ MBC-ben szenvedő, taxán- és trastuzumabterápia hatására progresszióba került betegeket kezeltek alpelisib és T-DM1 kombinációjával.28 Tizenhét beteget vontak be, és a korábbi terápiák medián száma három volt. A válasz szempontjából értékelhető tizennégy betegnél a teljes válaszadási arány 43% volt. A leggyakoribb toxicitások közé tartozott a fáradtság, kiütés, trombocitopénia és anémia, hiperglikémia, emelkedett májenzimek és gasztrointesztinális toxicitások.28 Ezek a vizsgálatok ígéretes eredményeket mutatnak az alpelisib alkalmazásával a HER2-pozitív emlőrák kezelésében, de további vizsgálatokra lesz szükség ezen eredmények megerősítésére.

Következtetés

A PI3K/mTOR-útvonal fontos szerepet játszik a sejtek növekedésében, proliferációjában és túlélésében. Preklinikai és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ennek az útvonalnak a gátlása kulcsfontosságú terápiás stratégia lehet a HR+/HER2 negatív MBC kezelésében. Az alpelisib az első PI3Ki, amelyet a HR+/HER2 negatív MBC kezelésére engedélyeztek olyan betegek esetében, akik PIK3CA mutációval rendelkeznek és akik korábban endokrin terápiában részesültek19 További vizsgálatokat kell végezni az alpelisib szerepének értékelésére a korábban CDK 4/6i-val kezelt betegek esetében, valamint az emlőrák más altípusaiban, beleértve a HER2 pozitív betegséget is. Az alpelisib kifejlesztése bővíti a HR+/HER2-negatív MBC-ben szenvedő betegek nem kemoterápiás lehetőségeit, és újabb bizonyítéka annak, hogy a rákgyógyítás a személyre szabott orvoslás és a célzott terápiák irányába mozdul el.