Amiodarone and risk of liver cirrhosis: a nationwide, population-based study
Introduction
Amiodarone is a class III antiarrhythmic drug widely used for ventricular and supraventricular arrhythmias in patients with heart disease, including left ventricular dysfunction.1,2. Az amiodaron elhanyagolható negatív inotróp aktivitást fejt ki, és alacsony kamrai proaritmiát okoz, ami előnyössé teszi e gyógyszer alkalmazását szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.3 A pitvarfibrilláció kezelésére vonatkozó legújabb, 2016-os irányelvek azt javasolják, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az amiodaron legyen a szinuszritmus fenntartására alkalmas gyógyszer.4,5 A májbetegség az előrehaladott szívelégtelenség gyakori következménye, és az enyhe reverzibilis májkárosodástól a májfibrózisig, legsúlyosabb formájában pedig a szívcirrózisig terjed.6 A májműködési zavar – akár elsődleges, akár szívbetegségből eredő – jelentősen megváltoztathatja számos gyógyszer farmakokinetikáját. Sajnos májműködési zavar esetén a szérum gyógyszerszintek és célhatások gyakran kiszámíthatatlanok, és nem mutatnak jó korrelációt a májbetegség konkrét okával, annak súlyosságával vagy a májfunkció szintjével.7
A hepatotoxicitás elismert amiodaron-szövődmény, amely általában enyhe, késleltetett kezdetű. A májcirrózis azonban az amiodaron által kiváltott hepatotoxicitás egyik alulfelismert mellékhatása.8 Ráadásul a hepatitis B és C magas tajvani prevalenciája miatt a hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegeknél nagy a kockázata a májcirrózis kialakulásának. Mindazonáltal az amiodaronkezelés és a májcirrózis kockázata közötti kapcsolat a nagy kockázatú betegek esetében nem ismert. Mivel az amiodaron okozta májkárosodás ritka, de nem ritka.9 A nagy populációs és hosszú távú követési adatbázis jó lehetőséget biztosít az összefüggés értékelésére.
Ezért a Nemzeti Egészségbiztosítási Kutatási Adatbázis (NHIRD) adatainak felhasználásával a májcirrózis előfordulását kívántuk meghatározni az amiodaronnal kezelt és a nem amiodaronnal kezelt csoportok között. Célunk volt továbbá annak megállapítása, hogy a HBV- vagy HCV-fertőzés káros hatást gyakorol-e a májcirrózisban szenvedő amiodaron-használókra.
Anyagok és módszerek
Adatforrások
Taiwan nemzeti egészségbiztosítási rendszere (NHI) 2000 óta 23 millió lakosának több mint 99%-át fedezi. Ez a tanulmány az NHIRD két részhalmazát (Longitudinal Health Insurance Database 2000 és LHID 2005) használta fel az 1997 és 2012 közötti vertikális egészségügyi nyilvántartásokhoz. Az LHID 2000 tartalmazza 1 millió biztosított teljes eredeti kárigényadatait, akiket 2000-ben véletlenszerű mintavétellel vettek ki az NHIRD nyilvántartásból. Az LHID 2005 pedig szintén azt az 1 millió biztosítottat tartalmazza, akiket 2005-ben véletlenszerű mintavétellel vettek fel az NHIRD nyilvántartásból. Az NHIRD anonim másodlagos adatokból áll, amelyeket kutatási célokra bocsátottak a nyilvánosság rendelkezésére. Minden beteg adatát ugyanazon titkosítási algoritmus segítségével titkosították, hogy az adatokat összekapcsolják, miközben védik a betegek magánéletét. A tanulmány véletlenszerűen kiválasztott 2 millió biztosított személy adatait, amelyek egészségügyi adatokat tartalmaznak, beleértve a születési dátumot, a nemet, a jövedelmet, a klinikai látogatások dátumát, a diagnosztikai kódokat, a receptek, eljárások, műtétek részleteit, a kiadások összegét és egyebeket. Minden betegséget a betegségek nemzetközi osztályozása, kilencedik revízió, klinikai módosítás (ICD-9-CM) kódjai alapján azonosítottak az NHIRD-ben. A lekérdezett adatok nem tartalmaznak azonosító beteginformációkat. Ezt a vizsgálatot a National Institutes of Health és a Tainan Municipal Hospital engedélyezte.
A vizsgálati alanyok
A vizsgálati alanyok kiválasztási folyamatának folyamatábrája az 1. ábrán látható. Tekintettel arra, hogy az amiodaron szövődmény hepatotoxicitása általában késleltetett kezdetű, az amiodaron-kohorszba való felvételre olyan alanyokat határoztunk meg, akik 1 éven belül 90 napnál hosszabb ideig kaptak amiodaron-gyógyszert. A vizsgálatba olyan alanyokat vontunk be, akiknek életkora 40-100 év között volt, és akik megfeleltek az amiodaron-kohorszba való felvétel kritériumainak, és 1997 és 2010 között kaptak amiodaron-gyógyszereket. Kizárták azokat a vizsgálati alanyokat, akik 1 éven belül <90 napig kaptak amiodaron-gyógyszert; azokat, akik <40 vagy >100 évesek voltak; azokat, akiknek demográfiai adatai hiányosak voltak; azokat, akik 2010 után kapták az első amiodaron-gyógyszert; és azokat, akiknek az első amiodaron-gyógyszert megelőzően májcirrózis, májtoxicitás vagy májkárosodás volt a kórtörténetében, kizárták az amiodaron-kohorszból. A nyomon követést az első amiodaron-kezelés után 1 évvel kezdték meg, amelyet egyben indexdátumnak is neveztek. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik korábban nem szedtek amiodaront, kiválogatták az adatbázisból, és a nem amiodaronos kohorszként kezelték őket. A nem amiodaronos kohorszból kizárták azokat, akiknek az indexadat előtt májcirrózis, májtoxicitás vagy májkárosodás volt a kórtörténetében. Más gyógyszerek, például szív- és érrendszeri gyógyszerek, diabetikus gyógyszerek, sztatinok, interferonok és nukleozid-analógok krónikus hepatitis B (CHB), ribavirin vagy peginterferon krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére az indexdátum és az indexnapot követő 1 év között felírt gyógyszereket is figyelembe vették. Kerestük az interferonokkal, lamivudinnal, adefovirral, telbivudinnal és entekavirral kezelt CHB-betegeket. A tajvani NHI-programnak szigorú szabályai vannak a nukleozid-analógok térítésére vonatkozóan. A nukleozid-analógok térítése megköveteli, hogy a betegek megfeleljenek bizonyos kritériumoknak, például kétszeresen emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (≥2×) és emelkedett HBV-DNS-titer (>2000 IU/ml).10 Ribavirinnel és peginterferonnal kezelt CHC-betegeket is kerestünk. A CHC-betegek megfeleltek az olyan kezelési kritériumoknak, mint a pozitív anti-HCV, a normális felső határérték kétszeresénél magasabb kóros ALT-szint két értéke (3 hónap különbséggel) és a májbiopsziával igazolt májfibrózis, amelyekre a térítési politika vonatkozhatott.11 Minden gyógyszerfelírási nyilvántartás tartalmazta a rendelés dátumát, az adagolást és a felírt napok számát minden egyes kiadott gyógyszer esetében. A vizsgálat az indexdátumot követő 1 éven keresztül vizsgálta a gyógyszerhasználatot. Az alanyi modelleket egyénileg 4:1 arányban párosították, míg az amiodaron kohorszban lévő betegeket életkor, nem, a társbetegségekre és a gyógyszeres kezelésre vonatkozó propensity score-ok és az indexdátum tekintetében párosították. A nem amiodaronos betegeket, akiknél az indexdátumot követő első évben májcirrózist diagnosztizáltak, szintén kizárták. Minden résztvevőt alaposan megfigyeltek a következő esetek bekövetkezéséig: 1) májcirrózis diagnózisa, 2) az NHI-programból való kilépés, 3) halál, vagy 4) a kísérleti időszak vége (2012). Az NHI-programból való kilépés időpontját megbízható és pontos helyettesítő adatnak tekintették a halálozás időpontjának.12,13 A programból való kilépés egyéb kisebb helyzetek, például külföldi tartózkodás, börtönbüntetés stb. A komorbiditásokat az indexdátum előtt fennálló betegségeknek (pl. alkoholos zsírmáj vagy hepatitis, CHB, CHC, cukorbetegség, magas vérnyomás, szívelégtelenség és krónikus vesebetegség) minősítették.
  |
1. ábra Vizsgálati folyamatábra. |
Az eredmény mérése
A májzsugor diagnózisát az ICD-9-CM kódok segítségével azonosították. A májcirrózisnak legalább az alábbi felvételi kritériumok egyikének meg kellett felelnie a vizsgálatba való bekerüléshez: 1) egy vagy több fekvőbeteg-felvétel májcirrózis fődiagnózisával, vagy 2) legalább három, gasztroenterológus szakorvos által 6 hónapon belül feljegyzett májcirrózis diagnosztikai kóddal. A májcirrózis diagnózis megbízhatóságának növelése érdekében azonosítottuk azokat a betegeket, akik a vizsgálati időszakban májultrahang-vizsgálatban is részesültek (NHI eljáráskód: 19001C vagy 19009C). Azonosítottuk a májcirrózissal kapcsolatos májszövődmény diagnózisát is, mint például a hepatocelluláris karcinóma, a varikózisos vérzés, az ascites és a hepatikus encephalopathia. A dekompenzált cirrózist úgy definiáltuk, mint cirrózis és encephalopathia, cirrózis és ascites vagy cirrózis és variceás vérzés kialakulását.
Statisztikai elemzések
A két kohorsz adatelemzéséhez szükséges kiindulási jellemzőket a biztosítási kárbejelentési adatállományokból azonosítottuk. Ezek a jellemzők közé tartozik az életkor (40-50, 51-60, 61-70 és >70 év), a nem és a kórtörténet (kiválasztott társbetegségekkel). A felvett alanyok körében a követési időszak alatt kialakult májcirrózisok számát számolták. A HR kiszámításához Cox regressziós veszélyességi modelljét használták, míg a P-értékeket log-rank teszt segítségével határozták meg. A rétegzett Cox-regressziós kockázati modellt is adaptálták az amiodaronos kohorsz és a nem amiodaronos kohorsz összehasonlítására, és így a májcirrózis kialakulásának eltérő kockázatának értékelésére. A májcirrózis kialakulására gyakorolt életkori hatás meghatározására szintén Cox-regressziós elemzést végeztünk az életkor négy csoportra (40-50, 51-60, 61-70 és >70 év) történő rétegzésével. Minden adatkezelést és HR-számítást a Statistical Analysis System (SAS) for Windows szoftverrel végeztünk (9.4-es verzió; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Eredmények
A vizsgált populáció jellemzői
A vizsgálatba az amiodaron-kohorszba 8 081 beteg került; 55,55%-uk férfi volt, és az átlagéletkor 65,54 év volt (1. táblázat). Az amiodaron kohorszban a leggyakoribb társbetegségek az alkoholos zsírmáj vagy hepatitis (5,73%), CHB (1,47%), CHC (1,58%), cukorbetegség (28,52%), magas vérnyomás (72,69%) és szívelégtelenség (10,95%) voltak, míg a betegekre felírt gyógyszerek között kardiovaszkuláris gyógyszerek (36.17%), diabetikus gyógyszerek (9,96%), sztatinok (8,13%), interferonok vagy nukleozid-analógok a CHB kezelésére (1,10%), valamint ribavirin és/vagy peginterferon a CHC kezelésére (0,43%, illetve 0,24%). Az amiodaron kohorszban a vizsgálati alanyok 88,34%-a részesült hasi májultrahang-vizsgálatban.
 |
1. táblázat A vizsgálati alanyok kiindulási és követési adatai |
A májcirrózis és az amiodaron közötti összefüggés
Az adatok egyeztetése előtt a májcirrózis előfordulása szignifikánsan különbözött a két kohorsz között (P=0,0338), 1,21% az amiodaron kohorszban és 0,95% a nem amiodaron kohorszban (1. táblázat). A lehetséges zavaró tényezők korrekcióját követően azonban az amiodaron kohorszban a májcirrózis kockázata nem volt szignifikáns az amiodaron nélküli kohorszhoz képest, a korrigált HR (aHR) 1,17 volt (95% CI: 0,93-1,47; P=0,1723) (2. táblázat). A követés időtartama és a cirrózis kumulatív előfordulása az amiodaron és a nem amiodaron kohorsz esetében a 2. ábrán látható. Szignifikáns különbség volt megfigyelhető az amiodaronos és a nem amiodaronos kohorsz között a májcirrózissal kapcsolatos dekompenzált állapot (0,88% vs. 0,81%, P=0,0104), például a hepatocelluláris karcinóma (0.27% vs 0,38%, P=0,0028), variceás vérzés (0,17% vs 0,17%, P=0,4904), ascites (0,31% vs 0,22%, P=0,5191) és hepatikus encephalopathia (0,73% vs 0,72%, P=0,0067) (1. táblázat).
 |
2. táblázat Cox regressziós kockázati modellelemzése a cirrózis előfordulásának előrejelzésére |
 |
2. ábra A májcirrózis kumulatív előfordulása az amiodaronnal kezelt és az amiodaron nélkül kezelt alanyok körében. |
Komorbid betegségstátusz és a májcirrózis kockázata
A hepatitis B-s betegek mindkét kohorszban nagyobb valószínűséggel szenvedtek májcirrózisban, mint a hepatitis B nélküliek (S1. táblázat) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, 2. táblázat). A hepatitis C-ben szenvedő betegeknél mindkét kohorszban magasabb volt a májcirrózis kockázata, mint a hepatitis C nélkülieknél (S1. táblázat) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04, 2. táblázat). A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél mindkét kohorszban magasabb volt a májcirrózis kockázata, mint a szívelégtelenségben nem szenvedőknél (S1. táblázat) (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54, 2. táblázat). Ezenkívül a szív- és érrendszeri gyógyszereket vagy diabetikus gyógyszereket kapó betegeknél nagyobb volt a májcirrózis valószínűsége, mint azoknál, akik nem kaptak szív- és érrendszeri gyógyszereket vagy diabetikus gyógyszereket mindkét kohorszban (S1 táblázat) (P<0,0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, illetve 2. táblázat). A sztatint kapó betegeknél alacsonyabb volt a májcirrózis kockázata, mint azoknál, akik nem kaptak sztatint (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83, 2. táblázat).
Májcirrózis előfordulásának előrejelzése a betegek különböző korcsoportjaiban
Az amiodaron és a társbetegségek, valamint a májcirrózis kockázata közötti kapcsolat tisztázására a betegek különböző korcsoportjaiban alcsoportos elemzéseket végeztünk a 41-50, 51-60, 61-70 és >70 évesek körében, amint azt a 3-6. táblázat mutatja. A Cox-regressziós modellt használva az alcsoport-elemzéshez azt találtuk, hogy a 40-50, 51-60, 61-70 és >70 éves amiodaronban részesülő betegeknél az adatok kiigazítása után nem volt szignifikáns a májcirrózis kockázata, mint azoknál, akik nem kaptak amiodaront (P=0.1723, aHR: 1,17, 95% CI: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, 95% CI: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, 95% CI: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, 95% CI: 0,91-1,92). A 40-50 és 61-70 éves hepatitis B-s betegeknél az adatok kiigazítása után nagyobb volt a májcirrózis kockázata, mint a hepatitis B nélkülieknél (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, 95% CI: 2,09-7,68). A 40-50, 61-70 és >70 éves hepatitis C-s betegeknél az adatok kiigazítása után nagyobb volt a májcirrózis kockázata, mint a hepatitis C nélkülieknél (P<0,0001, aHR: 10.23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95% CI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95% CI: 9,44-24,85). A 40-50 és 61-70 év közötti szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az adatok kiigazítása után nagyobb volt a májcirrózis kockázata, mint a szívelégtelenségben nem szenvedő betegeknél (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, 95% CI: 1,90-4,92). A 40-50 és 61-70 éves korú, cukorbetegség elleni gyógyszereket kapó betegeknél az adatok kiigazítása után nagyobb volt a májzsugor kockázata, mint azoknál, akik nem kaptak cukorbetegség elleni gyógyszereket (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, 95% CI: 1,39-4,30). A 40-50, 51-60, 61-70, >70 éves korú, szív- és érrendszeri gyógyszereket kapó betegeknél az adatok kiigazítása után nagyobb volt a májcirrózis kockázata, mint azoknál, akik nem kaptak szív- és érrendszeri gyógyszereket (P<0.0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, 95% CI: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, 95% CI: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, 95% CI: 6,73-16,18). Ezenkívül a 40-50 és 61-70 éves korú, sztatint kapó betegeknél az adatok kiigazítása után alacsonyabb volt a májcirrózis kockázata, mint azoknál, akik nem kaptak sztatint (P=0,0031, aHR: 0.58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91).
 |
3. táblázat A cirrózis kockázatának alcsoportos elemzése mindkét kohorszban: Cox regressziós kockázati modellelemzés a cirrózis előfordulásának előrejelzésére a 40-50 éves korcsoportban |
 |
4. táblázat A cirrózis kockázatának alcsoportos elemzése mindkét kohorszban: Cox regressziós veszélyességi modellelemzés a cirrózis előfordulásának előrejelzésére az 51-60 éves korcsoportban |
 |
Táblázat 5 A cirrózis kockázatának alcsoportos elemzései mindkét kohorszban: Cox regressziós kockázati modellelemzés a cirrózis előfordulásának előrejelzésére a 61-70 éves korcsoportban |
 |
Táblázat 6 A cirrózis kockázatának alcsoportos elemzései mindkét kohorszban: Cox regressziós kockázati modellelemzés a cirrózis előfordulásának előrejelzésére a >70 éves korcsoportban |
Diszkusszió
A fő megállapításunk azt mutatta, hogy a májcirrózis előfordulása magasabb volt a magas májcirrózis-kockázat nélküli amiodaronos kohorszban, mint a nem amiodaronos kohorszban (1.21% vs. 0,95%; P=0,030, 1. táblázat), 1,16-os aHR-rel (95% CI: 0,93-1,44; P=0,1856, 2. táblázat), a lehetséges zavaró tényezőkre való korrekciót követően. Az amiodaron májcirrózist idéz elő, ami a krónikus orális amiodaron-terápia ritka szövődménye.14,15 A szívelégtelenség kezelésének fejlődésével és az idősödő népesség növekedésével sok idős beteg kap amiodaron-terápiát a bal kamrai diszfunkcióban betöltött pótolhatatlan szerepe miatt. A szívelégtelenségben fellépő kardiohepaticus interakció a gyógyszer-metabolizmusban kardiogén májkárosodást eredményez.16 Ezzel a fontos kérdéssel kapcsolatban azonban hiányoztak a nagyszabású vizsgálatok. A jelen vizsgálat nagy létszámú kohorszot (az amiodaron-kohorszban 8 081 esetet azonosítottak) és hosszú követési időt (akár 10 évet) foglalt magában. Mindkét kohorszból kizártuk a májcirrózis diagnózisát e vizsgálat előtt, és számos fontos, esetleg a májcirrózissal összefüggő társbetegséget vontunk be. Eredményünk egybeesett Mattar és munkatársai17 eredményével, akik 409 metabolikus szindrómás vagy szívelégtelenségben szenvedő beteg populációjában vizsgálták az amiodaron alkalmazását. Ők az amiodaron terápiás alkalmazásával összefüggő klinikai hepatitis, cirrózis vagy halálozás esetét nem találták ebben a populációban az átlagosan 3 éves megfigyelési időszak alatt.17 Amiodaronos kohorszunkban 10,95%-ban (885 eset) szívelégtelenség, 28,52%-ban 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM), 72,69%-ban magas vérnyomás, 3,05%-ban pedig CHB és CHC volt. Eredményünk azt mutatta, hogy a krónikus amiodaron-használat nem növelte szignifikánsan a májcirrózis kockázatát a különböző korcsoportokban. Populációs szinten a megfelelően kezelt amiodaronhasználat nem járt a májcirrózis többletkockázatával az amiodaront nem kapó betegekhez képest. A kóros transzaminázok prevalenciája miatt a populációban a kiindulási mérés kulcsfontosságú annak értelmezéséhez, hogy a transzaminázszintek emelkednek-e az amiodaron hatására. Továbbá, tekintettel az amiodaron-expozíció lassú változására a dózis és a betegkörnyezet változásával, az ALT-változás 3 havonta történő meghatározása az első évben elegendő lehet a toxicitási problémák azonosításához. Később 6 havonta megfelelő vizsgálatot kell végezni. A pontos lefelé titrálás a legalacsonyabb hatásos dózisig szintén fontos minden gyógyszer, így az amiodaron esetében is.18
Egy másik fontos megállapítás volt, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a májcirrózis kialakulásának kockázata magas, az összes vizsgált személynél 1,89-es aHR-t mutattak ki (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, 2. táblázat). Ezek a megfigyelések szignifikánsak voltak a fiatalabb (40-50 és 61-70 éves), a májcirrózis kialakulásának magas kockázatával rendelkező betegeknél, ahol az aHR 1,89 és 3,06 volt (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, 3. táblázat; 95% CI: 1,90-4,92; P<0,0001, 5. táblázat), de a 70 évnél idősebb betegeknél nem. Ez az eredmény rávilágított a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kardiohepatikus interakció fontosságára, amelyet klinikailag kevésbé írtak le. Továbbá a szívelégtelenségben szenvedő betegek májjal kapcsolatos tüneteket mutathatnak, beleértve a hasi puffadást, az időszakos jobb felső kvadránsban jelentkező kellemetlen érzést, hányingert, korai jóllakottságot vagy étvágytalanságot.16 Ezek a betegek a tünetek esetleges finomabb megjelenése miatt megkülönböztethetetlenek lehetnek a májbetegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegektől. Ezek a leletek nyílt aszcitesz vagy alsó végtagi ödéma hiányában is előfordulhatnak (különösen fiatalabb betegeknél). Ezért a szívelégtelenséggel összefüggő kardiohepatikus interakciókkal kapcsolatos magas fokú tudatossággal kell foglalkozniuk az orvosoknak a szívelégtelenséggel összefüggő morbiditás és mortalitás csökkentése érdekében7,16. Javasoljuk, hogy a szívelégtelenségben szenvedő, kóros májfunkciójú betegeket először az esetleges epeúti elzáródás és/vagy primer májpatológia szempontjából vizsgálják meg, mielőtt a szabálytalanságokat szívbetegségnek tulajdonítanák.
A jelen vizsgálat kimutatta, hogy a CHB és CHC betegeknél magas a májcirrózis kialakulásának kockázata (aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001). Eredményeink összhangban vannak azzal a korábbi megállapítással, hogy a CHB és a CHC a krónikus májbetegségek, különösen a cirrózis vezető okai.19 A különböző korcsoportokban végzett alcsoportelemzés azt mutatta, hogy a CHC előrehaladott korban felgyorsíthatja a fibrózis progresszióját. A 71 évnél idősebb korcsoportokban a CHC májcirrózisra vonatkozó aHR értéke magasabb volt, mint a fiatalabb korcsoportokban (40-50 és 61-70 évesek). A HCV-fertőzött egyének gyakran tünetmentesek és nem tudnak betegségükről, amíg súlyos májbetegségek nem lépnek fel és nem fejlődnek májcirrózisig.20 Ez a megfigyelés lehet az oka annak, hogy a magas CHCHR-rel rendelkező betegeknél fennáll a májcirrózis kockázata. Ezen túlmenően a jelen vizsgálat azt találta, hogy a diabetikus gyógyszereket kapó betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki májcirrózis, mint azoknál, akik nem kaptak diabetikus gyógyszereket (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, illetve). Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a nem-alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) és a T2DM gyakori állapotok, amelyek rendszeresen együtt léteznek, és szinergikusan hathatnak a kedvezőtlen kimenetel kialakulásában.21 Továbbá egy 432 biopsziával igazolt NAFLD-ben szenvedő betegből álló sorozatban az egyidejű T2DM jelenléte növelheti a NAFLD fibrózisba való progressziójának kockázatát.22 Eredményeink összhangban vannak azzal a korábbi megállapítással, hogy a T2DM a fibrózis független kockázati tényezője. Továbbá, a sztatinok alkalmazása a cirrózis kockázatának jelentős, 42%-os csökkenésével járt együtt, ami összhangban van a sztatinokról és a cirrózis kockázatáról a CHB vagy CHC betegeknél nemrégiben végzett metaanalízis eredményével23. A jelen vizsgálatban azonban ezek a védőhatások a 40-50 és a 61-70 éves korosztályban jobban megmutatkoztak, mint a többi korcsoportban (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91, illetve, 3-6. táblázat).
Korlátozások
Ez a vizsgálat több korlátozást mutat. Először is, a májcirrózis diagnózisát a megerősítő májbiopszia helyett ICD-9 kódok segítségével azonosították. Az ICD-9 kódok érvényessége a cirrózis meghatározására nem volt ismert. A mindennapi gyakorlatban azonban a májbiopsziát ritkán végzik el az egészségügyi szolgáltatók. A cirrózis diagnózisának pontosságának növelése érdekében olyan betegeket vontunk be, akiknél 6 hónapon belül legalább három gasztroenterológus által feljegyzett májcirrózis diagnosztikai kód szerepelt, vagy egy vagy több fekvőbeteg-felvétel történt májcirrózis diagnózissal. Jelen vizsgálatban az amiodaronos kohorszban a betegek 88,34%-a, a nem amiodaronos kohorszban pedig a betegek 77,40%-a részesült májultrahang-vizsgálatban. Továbbá az NHIRD és a 15 660 alany önbevallása közötti egyezés 82,5% és 97,3% között mozgott.24 Bár az adminisztratív adatbázis révén a betegek adatai anonimizáltak, nem tudjuk azonosítani a dekompenzált májcirrózis tüneteit, és nem tudjuk pontosan meghatározni a májcirrózis súlyosságát, de a betegség súlyosságának közelítőjeként azonosíthatjuk a májcirrózis szövődményeit. A jelen vizsgálatban a májcirrózisos betegek mintegy 80%-ának voltak kapcsolódó szövődményei. Másodszor, a jelen vizsgálatban nem rendelkeztünk információval a beteg HBV-vírusterheléséről vagy májfunkciójáról. A tajvani NHI-programnak azonban szigorú szabályai vannak a nukleozid-analógok térítésére vonatkozóan. Csak a magas kockázatú populációk, beleértve a magasabb kiindulási HBV-vírusterheléssel, magasabb szérum ALT-szinttel vagy a májdekompenzáció nagyobb gyakoriságával rendelkező betegeket, jogosultak visszatérítésre. Vizsgálatunkban az amiodaron kohorszba tartozó CHB-betegek 74%-a, míg a nem amiodaron kohorszba tartozó CHB-betegek 70%-a volt jogosult a kezelés térítésére (P=0,3515). Ezenkívül a HCV-ellenes kezelés visszatérítésének kritériuma az anti-HCV és HCV RNS szeropozitivitás >6 hónapig, emelkedett ALT-szinttel. Vizsgálatunkban az amiodaronos kohorszba tartozó CHC-betegek 42%-a, míg a nem amiodaronos kohorszba tartozó CHC-betegek 44%-a volt jogosult a kezelés térítésére. Ezek az adatok információt szolgáltattak számunkra a kóros májfunkciójú HCV-vírusos betegek arányáról mindkét kohorszban. Harmadszor, az adatbázisból hiányoznak a személyes adatok, amelyek befolyásolhatják a cirrózis kockázatát, mint például az életmóddal, testtömeggel, testtömegindexszel, dohányzási szokásokkal és alkoholfogyasztással kapcsolatos információk. Negyedszer, ez a vizsgálat retrospektív kohorszterv volt, és az eredmények hajlamosak az eredendő szelekciós torzításra. További prospektív vizsgálatokra van szükség megfigyeléseink megerősítéséhez.
Következtetés
A tajvani populációban az amiodaron kohorszba tartozó, a májcirrózis magas kockázata nélküli betegeket összehasonlítottuk a nem amiodaron kohorszba tartozó betegekkel. A specifikus társbetegségekben, köztük T2DM-ben, CHB-ben, CHC-ben és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél valószínűleg magas volt a májcirrózis kialakulásának kockázata. Az amiodaronkezelésben részesülő, nagy kockázatú betegeknél javasolt a májtoxicitás hosszú távú megfigyelése. A sztatinok alkalmazása a májcirrózis kockázatának szignifikáns, 42%-os csökkenésével járt.
Tájékoztatás
A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget e munkával kapcsolatban.
|
Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Recent-onset atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: amiodarone or vernakalant? Can J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
|||
|
Cadrin-Tourigny J, Wyse DG, Roy D, et al. Efficacy of amiodarone in patients with atrial fibrillation with and without left ventricular dysfunction: a pooled analysis of AFFIRM and AF-CHF trials. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(12):1306-1313. |
|||
|
Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al; Practice Guidelines Sub-committee, North American Society of Pacing and Electrophysiology (HRS). Gyakorlati útmutató az amiodaronnal kezelt betegeket kezelő klinikusok számára: 2007. Heart Rhythm. 2007;4(9):1250-1259. |
|||
|
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. |
|||
|
Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al. 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation. J Formos Med Assoc. 2016;115(11):893-952. |
|||
|
Fang JC, Ewald GA, Allen LA, et al; Heart Failure Society of America Guidelines Committee. Előrehaladott (D stádiumú) szívelégtelenség: a Heart Failure Society of America Guidelines Committee állásfoglalása. J Card Fail. 2015;21(6):519-534. |
|||
|
Pendyal A, Gelow JM. Kardiohepaticus interakciók: Implikációk a kezelésre előrehaladott szívelégtelenségben. Heart Fail Clin. 2016;12(3):349-361. |
|||
|
Hussain N, Bhattacharyya A, Prueksaritanond S. Amiodarone-induced cirrhosis of liver: what predicts mortality? ISRN Cardiol. 2013;2013:617943. |
|||
|
LiverTox honlap. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2018 ; Drug Record: Amiodaron. Elérhető: https://livertox.nlm.nih.gov/Amiodarone.htm |
|||
|
Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. |
|||
|
Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Huge gap between clinical efficacy and community effectiveness in the treatment of chronic hepatitis C: a nationwide survey in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2015;94(13):e690. |
|||
|
Lien HM, Chou SY, Liu JT. Kórházi tulajdon és teljesítmény: bizonyítékok a tajvani stroke- és szívbeteg-ellátásból. J Health Econ. 2008;27(5):1208-1223. |
|||
|
Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. A kórházi halálozási adatok érvényessége az akut myocardialis infarctusban vagy stroke-ban szenvedő betegek körében a tajvani Nemzeti Egészségbiztosítási Kutatási Adatbázisban. Int J Cardiol. 2015;201:96-101. |
|||
|
Atiq M, Davis JC, Lamps LW, Beland SS, Rose JE. Amiodaron által kiváltott májcirrózis. Jelentés két esetről. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):233-235. |
|||
|
Puli SR, Fraley MA, Puli V, Kuperman AB, Alpert MA. Alacsony dózisú orális amiodaron terápia által okozott májcirrózis. Am J Med Sci. 2005;330(5):257-261. |
|||
|
Samsky MD, Patel CB, Dewald TA, et al. Cardiohepatic interactions in heart failure: an overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. |
|||
|
Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Amiodaron hepatotoxicitás a metabolikus szindróma és a jobboldali szívelégtelenség összefüggésében. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419-423. |
|||
|
Pollak PT. Mennyire toxikus az amiodaron a májra? J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):11-13. |
|||
|
Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B vírusfertőzés. Lancet. 2009;373(9663):582-592. |
|||
|
Lee MH, Yang HI, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. A hepatitis C vírusfertőzés epidemiológiája és természetes lefolyása. World J Gastroenterol. 2014;20(28):9270-9280. |
|||
|
Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Nem alkoholos zsírmájbetegség és cukorbetegség. Metabolism. 2016;65(8):1096-1108. |
|||
|
Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Independent predictors of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1224-1229. |
|||
|
Wang Y, Xiong J, Niu M, et al. Statins and the risk of cirrhosis in hepatitis B or C patients: a systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017;8(35):59666-59676. |
|||
|
Yu ST, Chang HY, Lin MC, Lin YH. Megegyezés az önbevallás és az egészségbiztosítási igények között az egészségügyi ellátás igénybevételéről: populációs vizsgálat. J Clin Epidemiol. 2009;62(12):1316–1322. |
Kiegészítő anyag
 |
S1. táblázat Cox regressziós veszélyességi modellelemzés a cirrózis előfordulásának előrejelzésére az amiodaronos és a nem amiodaronos kohorszban |