Ampicillinrezisztencia és kimenetelbeli különbségek az akut antepartum pyelonephritisben

Abstract

Célkitűzés. Az ampicillin-rezisztens uropatogének előfordulásának mérése akut antepartum pyelonephritisben, valamint annak meghatározása, hogy a rezisztens organizmusokkal rendelkező betegek klinikai kimenetele eltérő-e. A vizsgálat felépítése. Ez egy prospektív kohorszvizsgálat másodlagos elemzése volt, melyben a standard klinikai és laboratóriumi kritériumok alapján diagnosztizált pyelonephritisszel felvett terhes nők vettek részt. Minden beteg ampicillint és gentamicint kapott. Eredmények. Az akut pyelonephritis 440 esetét azonosítottuk. Hetvenkét százalékban (316 eset) vizelettenyésztést végeztek a szervezet azonosításával és antibiotikum-érzékenységgel. Az uropatogének 51 százaléka ampicillinrezisztens volt. Az ampicillinrezisztens organizmusokkal rendelkező betegek nagyobb valószínűséggel voltak idősebbek és többgyermekesek. Nem volt szignifikáns különbség a kórházi lefolyásban (kórházi tartózkodás hossza, antibiotikumos napok, ECU felvétel vagy visszafogadás). Az ampicillin-rezisztens organizmusokkal rendelkező betegeknél nem volt magasabb a szövődmények aránya (vérszegénység, veseelégtelenség, légzési elégtelenség vagy koraszülés). Következtetés. Az uropatogének többsége ampicillinrezisztens volt, de ezeknél a betegeknél nem volt különbség az eredményekben.

1. Bevezetés

Az akut pyelonephritis az összes terhesség 1-2%-ának szövődménye, így a terhesség egyik leggyakoribb orvosi szövődménye . Az Escherichia coli továbbra is a leggyakoribb kórokozó, amelyet akut antepartum pyelonephritisben izolálnak, és az ampicillin a hatékonysága, a költsége és az anyára és a magzatra jelentett minimális kockázata miatt az antepartum pyelonephritis kezelésének fő támasza volt .

Az újszülöttkori B csoportú streptococcus szepszis megelőzésére történő egyidejű alkalmazása miatt aggodalomra ad okot az ampicillin-rezisztens organizmusok növekvő tendenciája . Duff 1984-ben az ampicillinrezisztens E. coli 22%-os előfordulását jelentette akut antepartum pyelonephritisben. Hart 2001-ben az ampicillin-rezisztens E. coli 45%-os előfordulását jelentette akut antepartum pyelonephritisben .

Globálisan egyre nagyobb arányban fordulnak elő antibiotikum-rezisztens E. coli törzsek . Az antibiotikum-rezisztencia e tendenciája arra késztette a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központokat (CDC), hogy prioritásként határozzák meg az antimikrobiális rezisztencia klinikai következményeinek vizsgálatát. Ezenkívül azt is feltételezték, hogy az antibiotikum-rezisztens organizmusokkal való fertőzések növelhetik a kezelés sikertelenségének és a megbetegedések kockázatát . Ennek megfelelően arra törekedtünk, hogy felmérjük az ampicillinrezisztencia előfordulását az akut pyelonephritist okozó uropatogénekben a terhes betegpopulációnkban, és meghatározzuk, hogy a rezisztens organizmusok eltérő klinikai kimenetelt eredményeznek-e.

2. Anyagok és módszerek

Ez egy 440 akut pyelonephritisszel diagnosztizált terhes nő prospektív longitudinális kohorszvizsgálatának másodlagos elemzése . Az eredeti kohorszba a Parkland Memorial Kórházba (Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA) 2000 januárja és 2001 decembere között felvett összes terhes nő tartozott, akut pyelonephritisszel. A kohorszvizsgálatot az intézményi felülvizsgálati bizottság felmentette.

Az akut pyelonephritis diagnózisát a láz (), az oldalfájdalom és a costovertebralis szög érzékenysége klinikai lelet, valamint a pyuria vagy bakteriuria (≥20 baktérium per nagy teljesítményű mező) laboratóriumi lelete alapján állították fel. Tiszta vizeletmintákat vagy katéteres vizeletmintákat gyűjtöttek tenyésztés céljából. A tenyésztési eredmények beérkezése előtt azonban felállítottuk a pyelonephritis feltételezett diagnózisát, és megkezdtük a kezelést. Az antimikrobiális terápia intravénás ampicillint két grammot tartalmazott hatóránként, valamint intravénás gentamicint, amely egyszeri 120 mg-os betöltő adagból, majd nyolcóránként 80 mg-os adagból állt.

Az antimikrobiális érzékenységeket broth mikrodilúcióval végezték, és a vizsgálat a Klinikai és Laboratóriumi Szabványügyi Intézet (CLSI) által meghatározott töréspontokat használta. Az antimikrobiális érzékenységeket nem végezték el a 100 000-nél kisebb kolóniaszámú uropatogéneken. Az ampicillinrezisztenciát 16 g/ml-nél nagyobb minimális gátló koncentrációként (MIC) határozták meg.

A kutató nővérek rutinszerűen bevitték a Parkland Kórházban szült összes nő terhességi eredményeit és szövődményeit egy korábban leírt, validált és folyamatosan frissített számítógépes szülészeti adatbázisba. Az akut pyelonephritisben szenvedő nők szülés előtti adatait egy külön kutatási adatbázisba vitték be, amely tartalmazta a kórházi tartózkodás hosszát, a kapott intravénás antibiotikumok napját, az életjeleket, a légzési elégtelenséget, a kiterjesztett ápolási osztályra való felvétel szükségességét, a kapott intravénás folyadék mennyiségét és a laboratóriumi értékeléseket, beleértve a vizelettenyésztést, a teljes vérképet és a kreatinint a korábban leírtak szerint . A vérszegénységet 30%-nál kisebb hematokritként, a veseelégtelenséget pedig ≥1,2 mg/dl kreatininként definiálták. A légzési elégtelenséget dyspnoe, tachypnoe és hypoxaemia formájában definiálták, tüdőinfiltrátum radiológiai jeleivel (az intubációra vonatkozó információt nem rögzítették).

A szülést megelőző pyelonephritisben szenvedő betegek kimeneteléről létrehozott adatbázis tartalmazta a vizelettenyésztési eredményeket organizmusok szerint, de eredetileg nem tartalmazott információt az antibiotikum-érzékenységről. Ezt követően újra átnéztük a 440 akut pyelonephritisszel felvett beteg orvosi kartonját, hogy felülvizsgáljuk a felvételi vizelettenyésztések antibiotikum-érzékenységét, és ezeket bevittük az adatbázisba. Ezeket az adatokat ezt követően elektronikusan összekapcsoltuk a szülészeti kutatási adatbázisból származó terhességi kimeneti adatokkal.

A statisztikai elemzéseket a SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA) segítségével végeztük. Az összehasonlításokat kategorikus adatok esetében a Pearson-féle chi-négyzet teszttel, folyamatos adatok esetében pedig a Student-teszttel végeztük. A statisztikai normalitást a Shapiro-Wilk statisztika segítségével értékeltük. Statisztikailag nem normális adatok esetén a Student-tesztet a Wilcoxon rangösszeg-teszttel helyettesítettük. A Mantel-Haenszel chi-négyzetet használtuk a kategorikus adatok tendenciáinak elemzésére.

3. Eredmények

Az eredeti vizsgálatban 440 akut antepartum pyelonephritisben szenvedő beteg vett részt. Az eredeti vizsgálatban részt vevő 440 beteg közül 317 (72%) esetében állt rendelkezésre olyan vizelettenyésztés, amely az antibiotikum-érzékenységi vizsgálathoz elegendő kolóniaképző egységgel rendelkező organizmust azonosított. A szervezeteket és a rezisztencia arányokat az 1. táblázat tartalmazza. Bár további betegek vizelettenyésztése pozitív volt, laboratóriumunk nem végzett antimikrobiális érzékenységet a 100 000 kolóniaképző egységnél kisebb tenyészetek esetében.

A tenyészetek 92%-ában (92%) az azonosított organizmusok és az elvégzett érzékenységvizsgálatok során E. coli tenyészett. Ezeket az eredményeket az 1. táblázat foglalja össze. Az antibiotikum-érzékenységi vizsgálat elvégzéséhez elegendő kolóniaképző egységgel azonosított egyéb organizmusok közé tartozott a Klebsiella pneumoniae, a Proteus mirabilis és az Enterbacter fajok. Összességében ezen organizmusok ötvenegy százaléka (51%) volt rezisztens az ampicillinnel szemben.

Áttekintettük az ampicillinrezisztens és ampicillin-érzékeny organizmusokkal rendelkező betegek demográfiai jellemzőit. Amint azt a 2. táblázat mutatja, nem volt jelentős különbség az ampicillinrezisztens organizmusokkal rendelkező betegek etnikai hovatartozása között. Az ampicillinrezisztens organizmusokkal rendelkező betegek azonban nagyobb valószínűséggel voltak többgyermekesek (). Az ampicillinrezisztens organizmusokkal rendelkező betegek idősebbek is voltak () (lásd a 3. táblázatot).

Az akut antepartum pyelonephritisben szenvedő nők kórházi lefolyását elemeztük, összehasonlítva az ampicillinrezisztens és az ampicillinérzékeny organizmusokkal fertőzött betegeket. Amint a 4. táblázatban összefoglaltuk, nem találtunk szignifikáns különbségeket a kórházi tartózkodás hosszában, a szükséges intravénás antibiotikum napokban, a kiterjesztett ápolási osztályra való felvételben vagy a kórházi visszafogadás arányában.

Az akut antepartum pyelonephritis gyakori szövődményeinek arányát is összehasonlítottuk az ampicillinrezisztens és az ampicillinérzékeny csoportok között. Az ampicillinrezisztens organizmusokkal rendelkező betegeknél nem volt magasabb a maximális hőmérséklet (lásd az 5. táblázatot). Ezenkívül az ampicillinrezisztens organizmusokkal való fertőzés nem járt együtt a vérszegénység, a veseelégtelenség vagy a légzési elégtelenség megnövekedett arányával. A koraszülés gyakoriságában sem volt szignifikáns különbség a két csoport között.

4. Megbeszélés

Újraértékeltünk egy nagy prospektív longitudinális vizsgálatot egy akut antepartum pyelonephritisszel kórházba került nőkből álló kohorszon, hogy felmérjük az ampicillinrezisztencia előfordulását a betegpopulációnkban, és meghatározzuk, hogy a rezisztens organizmusok eltérő klinikai kimenetelt eredményeztek-e.

Az ampicillinrezisztencia arányának áttekintése azt mutatta, hogy a tenyésztett organizmusok többsége rezisztens volt az ampicillinnel szemben. A várakozásoknak megfelelően az E. coli volt a leggyakoribb kórokozó, amelyet akut antenatális pyelonephritisben tenyésztettek ki, és az E. coli tenyészetek 51%-a ampicillinrezisztens volt. Ez az eredmény hasonló Hart 2001-es megállapításához, amely szerint az akut antepartum pyelonephritist okozó E. coli 45%-ban ampicillinrezisztens. Hasonlóképpen, Gupta azt találta, hogy 1992 és 1996 között az E. coli izolátumokban az ampicillinrezisztencia aránya 26%-ról 34%-ra nőtt a cystitisben szenvedő nőknél .

A tenyésztett Klebsiella szervezetek mindegyike ampicillinrezisztens volt, míg a tenyésztett Proteus szervezetek mindegyike ampicillinérzékeny volt. Gupta hasonló tendenciáról számolt be a cystitisben szenvedő nőknél. A Klebsiella izolátumok 98%-a (98%-a) ampicillinrezisztens volt, míg a Proteus fajoknak csak 8%-a volt ampicillinrezisztens .

A vizsgálat első jelentése szerint 11 .6%-os volt a Gram-pozitív szervezetekkel való fertőzés aránya, és ezek többségét B csoportú Streptococcusokként azonosították. Laboratóriumunk nem végez antimikrobiális érzékenységet a B csoportú Streptococcuson vagy más, 100 000 cfu-nál kisebb Gram-pozitív uropatogéneken.

Az ampicillinrezisztens organizmusokkal fertőzött nők demográfiai jellemzőinek elemzése nem mutatott összefüggést az etnikai hovatartozással. Azt azonban kimutatta, hogy az ampicillinrezisztens organizmusokkal való fertőzés gyakoribb volt az idősebb és a többgyermekes betegeknél. Az ampicillin-rezisztencia növekvő előfordulási gyakoriságának megfigyelt tendenciája az életkor és a paritás növekedésével az antibiotikumoknak való fokozott kitettségnek és a szülések miatti korábbi kórházi kezeléseknek tudható be. Ezen események bármelyike növelheti a rezisztens organizmusok megszerzésének kockázatát a fiatalabb és nullszülős betegekhez képest.

Míg a fertőzés kezelésére használt kezdeti antibiotikummal szemben rezisztens organizmusokkal való fertőzés hatását vizsgálták szeptikus és intenzív osztályos betegeknél, hasonló kimenetelű vizsgálatokat nem végeztek akut szülés előtti pyelonephritisben. Szeptikus betegeknél az E. coli és a Klebsiella -laktámrezisztens törzseivel való fertőzés szignifikánsan magasabb halálozási arányt eredményezett . Más, az antibiotikum-érzékeny és antibiotikum-rezisztens fertőzések közötti összehasonlító vizsgálatok a kórházi tartózkodás hosszabb időtartamát, a fertőzéses szövődmények nagyobb arányát és a kezelés megnövekedett költségeit mutatták ki . E tanulmányok fényében végeztük el ezt az elemzést annak felmérésére, hogy az antibiotikum-rezisztens organizmusokkal való fertőzés az akut antepartum pyelonephritisben befolyásolja-e a betegek kimenetelét.

Az akut antepartum pyelonephritisben az ampicillinnel szemben rezisztens organizmusokkal való fertőzés nem befolyásolta a betegek kimenetelét a kórházi tartózkodásuk időtartama vagy a pyelonephritis gyakori szövődményeinek gyakorisága szempontjából. Az ampicillinrezisztens és az ampicillinérzékeny organizmusokkal fertőzött betegek kimenetelének hasonlósága megnyugtató, tekintettel az ampicillin és a gentamicin gyakori használatára az akut antepartum pyelonephritis kezelésére, valamint az ampicillinrezisztens organizmusokról szóló jelentések növekedésére. Ennek az eredménynek több lehetséges magyarázata is van.

Az első magyarázat az, hogy bár a tenyésztett organizmusok több mint ötven százaléka rezisztens volt az ampicillinnel szemben, minden beteg az ampicillin mellett gentamicint is kapott. Ráadásul csak egyetlen betegnél volt olyan organizmus, amely rezisztens volt a gentamicinnel szemben. Az ampicillin és a gentamicin farmakológiai szinergiát hozhat létre, ami szintén magyarázatot adhat az in vitro érzékenység és az in vivo eredmények közötti eltérésre . Ez azt a kérdést is felveti, hogy a gentamicinnel való kezelés önmagában elegendő lenne-e az akut antepartum pyelonephritis esetek többségének kezelésére.

A második magyarázat az, hogy bár ezek az organizmusok mikrobiológiailag rezisztensek voltak az ampicillinnel szemben, klinikailag nem biztos, hogy rezisztensek voltak az ampicillinnel szemben. Vagyis a rezisztenciát többféleképpen definiálták. Meghatározható genetikailag (genotipikusan), ami azt jelenti, hogy a baktériumban van egy olyan genetikai mechanizmus, amely az antibiotikumok egy osztályával szembeni rezisztenciát kódolja. Alternatívaként a rezisztencia definiálható mikrobiológiailag (fenotípusosan), ami azt jelenti, hogy a laboratóriumi vizsgálatok során rendellenesen megemelkedett minimális gátló koncentráció (MIC) figyelhető meg. Végül a rezisztencia klinikailag is definiálható, amikor a gyógyszert kapó betegnél nem mutatkozik javulás .

Wing és munkatársai utaltak erre a mikrobiológiai rezisztencia és a klinikai rezisztencia közötti különbségre a vér- és vizelettenyésztési eredmények hasznosságának értékelésében az akut antepartum pyelonephritisben . Vizsgálatukban egyes betegek ampicillint és gentamicint, míg mások első vagy harmadik generációs cefalosporinnal végzett monoterápiát kaptak. Bár az ampicillinrezisztencia aránya 46%, az első generációs cefalosporinrezisztencia aránya pedig 7% volt, a betegek 94%-a kapott megfelelő antibiotikumot, ha a “megfelelő antibiotikumot” klinikai javulásként definiálták. Megállapították, hogy a betegek mindössze 6%-ánál változtattak az antibiotikum-kezelésen. Ezek közül a változtatások többsége a klinikai válasz érzékelt hiánya miatt történt, beleértve a 72 órán túli tartós lázat, és nem a tenyészetek érzékenységi eredményei miatt. Ez a megállapítás vezetett Wing és munkatársai arra a következtetésre, hogy az érzékenységet mutató vér- és vizelettenyésztéseknek korlátozott gyakorlati haszna van az akut antepartum pyelonephritisben szenvedő betegek többségénél. Bár úgy véljük, hogy a tenyésztési eredmények továbbra is szerepet játszanak a fertőzést okozó organizmusok meghatározásában, a terápia sikerességében a vizelet sterilizálásában és az antibiotikum-rezisztencia arányában kórházunkban, egyetértünk azzal, hogy az antimikrobiális terápia módosításait a klinikai válasznak kell irányítania, nem pedig kizárólag a tenyésztési eredmények alapján.

Vizsgálatunknak számos korlátja van. Először is, csak fekvőbetegként kezelt betegeket vontunk be, és eredményeink nem feltétlenül érvényesek a járóbetegként kezelt populációkra. Másodszor, az antibiotikum-érzékenységet mutató tenyészeteket csak Gram-negatív organizmusokkal rendelkező betegeknél végeztük, így nem ismerjük az ampicillinrezisztencia arányát más kórokozóknál, illetve azt, hogy az ampicillinrezisztencia ezekben az organizmusokban befolyásolná-e az eredményeket.

6. Következtetések

Összefoglalva, nem találtunk összefüggést a kedvezőtlen klinikai kimenetellel az ampicillinnel és gentamicinnel kezelt akut pyelonephritisben szenvedő, ampicillinrezisztens Gram-negatív uropatogénekkel rendelkező gravidák esetében. Ezeknek az adatoknak meg kell nyugtatniuk a klinikusokat, hogy ez a jól bevált kezelési séma a legtöbb környezetben még mindig hatékony az akut antepartum pyelonephritis kezelésében.