Ampyra

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A mechanizmus, amellyel a dalfampridin kifejti terápiás hatását, nem teljesen tisztázott. A dalfampridin széles spektrumú káliumcsatorna-blokkoló. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a dalfampridin a káliumcsatornák gátlásán keresztül fokozza az akciós potenciálok vezetését demyelinizált axonokban.

Farmakodinamika

AAMPYRA nem hosszabbítja meg a QTc intervallumot és nincs klinikailag jelentős hatása a QRS időtartamára.

Farmakokinetika

A felszívódás és megoszlás

Az orálisan beadott dalfampridin gyorsan és teljesen felszívódik a gyomor-bél traktusból. Az AMPYRA retard tabletta abszolút biológiai hasznosulását nem vizsgálták, de a relatív biológiai hasznosulás 96%-os a vizes belsőleges oldattal összehasonlítva. A nyújtott hatóanyag-leadású tabletta késlelteti a dalfampridin felszívódását az oldatos készítményhez képest, így lassabban emelkedik az alacsonyabb csúcskoncentrációhoz (Cmax), a felszívódás mértékére (AUC) nincs hatással. Az egészséges önkénteseknek éhgyomri állapotban beadott egyszeri 10 mg-os AMPYRA tabletta adagok 17,3 ng/ml és 21,6 ng/ml közötti csúcskoncentrációkat adtak, amelyek a beadást követő 3-4 órában jelentkeztek (Tmax). Összehasonlításképpen, a Cmax azonos 10 mg-os dalfampridin 10 mg-os dózisú belsőleges oldatban 42,7 ng/ml volt, és körülbelül 1,3 órával az adagolás után következett be. Az expozíció az adaggal arányosan nőtt.

A dalfampridin nagyrészt nem kötődik a plazmafehérjékhez (97-99%). A látszólagos megoszlási térfogat 2,6 L/kg.

Nincs látható különbség a farmakokinetikai paraméterek értékeiben az AMPYRA tabletta egészséges önkénteseknek vagy SM-betegeknek történő beadását követően.

A dalfampridin étkezéssel történő bevétele esetén a Cmax enyhén emelkedik (12-17%) és az AUC enyhén csökken (4-7%). Ezek az expozícióban bekövetkező változások klinikailag nem jelentősek, ezért a gyógyszer étkezéssel vagy anélkül is szedhető.

Metabolizmus és elimináció

A dalfampridin és a metabolitok eliminációja 24 óra elteltével csaknem teljes, az adag 95,9%-a a vizelettel, 0,5%-a pedig a széklettel nyerhető vissza. A vizelettel ürített radioaktivitás nagy része a kiindulási hatóanyag volt (90,3%). Két metabolitot azonosítottak: 3-hidroxi-4-aminopiridin (4,3%) és 3-hidroxi-4-aminopiridin-szulfát (2,6%). Ezekről a metabolitokról kimutatták, hogy nem rendelkeznek farmakológiai hatással a káliumcsatornákra.

A dalfampridin látszólagos eliminációs felezési ideje az AMPYRA nyújtott hatóanyag-leadású tabletta formulájának beadását követően 5,2-6,5 óra. A szulfátkonjugátum plazma felezési ideje körülbelül 7,6 óra, a 3-hidroxi-4-aminopiridin felezési idejét pedig nem lehetett kiszámítani, mivel a legtöbb alany koncentrációja a mennyiségi határ közelében vagy az alatt volt.

A humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2E1 a dalfampridin 3-hidroxilálásáért felelős fő enzim. A dalfampridin 3-hidroxilációjában feltételezhetően kisebb szerepet játszó CYP enzimek azonosságát nem sikerült egyértelműen megállapítani.

specifikus populációk

gyermekek

Az AMPYRA biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem állapították meg.

Geriátriai

A populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a dalfampridin-clearance az életkor növekedésével mérsékelten csökken, de nem annyira, hogy az adag módosítását szükségessé tegye.

Nemek

A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a női betegek maximális dalfampridin-plazmakoncentrációja várhatóan magasabb lesz, mint a férfi betegeké. Ezeknek a különbségeknek a nagysága kicsi, és nem teszi szükségessé a dózis módosítását.

Veseelégtelenség

.

A dalfampridin farmakokinetikáját 9 különböző fokú vesefunkciójú férfi és 11 női alanyon vizsgálták. A gyógyszer eliminációja szignifikánsan korrelált a kreatinin clearance-szel. A dalfampridin teljes testtisztulása enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CrCl 51-80 ml/min) kb. 45%-kal, mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CrCl = 30-50 ml/min) kb. 50%-kal, súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CrCl <30 ml/min) kb. 75%-kal csökkent. A dalfampridin terminális felezési ideje körülbelül 3,3-szor hosszabb súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de nem hosszabbodik meg enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májelégtelenség

A dalfampridin farmakokinetikáját májkárosodott személyeken nem vizsgálták. Mivel a dalfampridin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizelettel, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja jelentősen a dalfampridin farmakokinetikáját vagy az ajánlott adagolást.

Rasszus

A betegpopulációban túl kevés nem kaukázusi személy volt a rassz hatásának értékeléséhez.

Kölcsönhatások

Társultan alkalmazott gyógyszerek hatása a dalfampridinre

Interferon

A dalfampridin kinetikáját nem befolyásolta a 8 millió egység interferon béta-1b szubkután injekció együttes alkalmazása.

Baclofen

Populációs elemzés alapján a dalfampridin kinetikáját nem befolyásolta a baclofen.

Cimetidin

Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban 23 egészséges önkéntes az OCT2-gátló cimetidint 400 mg-ot szedett 6 óránként egyidejűleg dalfampridin 10 mg egyszeri adaggal. Az AUC0-∞ teszt-referencia aránya 125% (90%-os konfidenciaintervallum: 121%-130%) volt a dalfampridin clearance-ének csökkenése miatt .

A dalfampridin hatása az együttesen alkalmazott gyógyszerekre

Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro adatok azt mutatták, hogy a dalfampridin nem volt a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4/5 közvetlen vagy időfüggő gátlója. A dalfampridin valószínűleg nem befolyásolja az olyan gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai.

Más in vitro vizsgálatok tenyésztett humán hepatocitákkal 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM és 25 μM dalfampridin kevés vagy semmilyen hatást nem gyakoroltak a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,vagy CYP3A4/5 enzimaktivitásra. Következésképpen a dalfampridin terápiás koncentrációban történő humán hepatociták indukálásának lehetősége csekély.

In vitro a dalfampridin nem szubsztrátja vagy inhibitora a p-glikoprotein transzporternek. Az AMPYRA farmakokinetikáját valószínűleg nem befolyásolják a p-glikoproteintranszportert gátló gyógyszerek, és a dalfampridin valószínűleg nem befolyásolja olyan gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a p-glikoprotein transzporter szubsztrátjai.

Klinikai vizsgálatok

Az AMPYRA hatékonyságát a sclerosis multiplexben szenvedő betegek járásának javításában két megfelelő és jól kontrollált vizsgálatban értékelték 540 beteg bevonásával. A két klinikai vizsgálatban részt vevő betegeknél a betegség átlagos időtartama 13 év volt, és a Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) átlagos pontszáma 6 volt.

Az 1. vizsgálat egy randomizált, placebokontrollált, párhuzamos csoportos, 21 hetes vizsgálat volt (egy héttel a szűrés után, kéthetes, egyhetes placebóval történő egyszeri vak bevezetés, 14 hetes kettős vak kezelés és 4 hetes kezelés nélküli követés) 301 szklerózis multiplexes betegnél, 33 amerikai és kanadai központban: 229 beteg kapott naponta kétszer 10 mg AMPYRA-t, és 72 beteg kapott placebót. Összesen 283 beteg (212 AMPYRA és 71 placebo) fejezte be az összes vizsgálati látogatást. A betegek felvételi kritériumai közé tartozott, hogy 8-45 másodperc alatt képesek legyenek 25 métert gyalogolni. A betegek kizárási kritériumai közé tartozott a kórtörténetben előforduló roham vagy a szűrési EEG-n látható epileptiform aktivitás, valamint az MS súlyosbodása 60 napon belül.

A 2. vizsgálat egy randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, 14 hetes vizsgálat volt (egy hét a szűrés után, két hét egyvak, placebóval történő bevezetés, kilenc hét kettős vak kezelés és két hét kezelés nélküli követés) 239 sclerosis multiplexes beteg részvételével, 39 központban az Egyesült Államokban és Kanadában: 120 beteg kapott napi kétszer 10 mg-ot, 119 pedig placebót. Összesen 227 beteg (113 AMPYRA és 114 placebo) fejezte be az összes vizsgálatot. Az 1. vizsgálatban alkalmazott betegfelvételi és kizárási kritériumokat alkalmazták a 2. vizsgálatban is, és emellett a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket is kizárták.

A hatékonyság elsődleges mérőszáma mindkét vizsgálatban a járási sebesség (láb/másodpercben) volt, amelyet a Timed 25-foot Walk (T25FW) segítségével mértek, responder-elemzéssel. A respondert olyan betegként definiálták, aki a kettős vak időszak alatt a lehetséges négy alkalomból legalább három alkalommal gyorsabb járási sebességet mutatott, mint az öt nem kettős vak kezelés nélküli (négy a kettős vak időszak előtti és egy a kettős vak időszak utáni) alkalommal elért maximális érték.

A T25FW mérése alapján az AMPYRA 10 mg-ot naponta kétszer szedő betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt responder, mint a placebót szedő betegeké (1. vizsgálat: 34,8% vs. 8,3%; 2. vizsgálat: 42,9% vs. 9,3%). Az AMPYRA csoportban a megnövekedett válaszadási arány az MS betegség lefolyásának mind a négy fő típusában megfigyelhető volt.

A kettős vak kezelési időszak alatt a naponta kétszer 10 mg AMPYRA-t szedő betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál nőtt a járási sebesség legalább 10%-kal, 20%-kal vagy 30%-kal a kiindulási értékhez képest a placebóhoz képest (1. ábra és 2. ábra).

1. ábra: Az átlagos járási sebesség változása (%) a kiindulási értékhez képest az 1. vizsgálat kettős vak fázisa alatt

2. ábra: Az átlagos járási sebesség változása (%) a kiindulási értékhez képest a 2. kísérlet kettős vak fázisa alatt

Az 1. és 2. kísérletben, a járási sebesség következetes javulása összefüggést mutatott a betegek járási fogyatékosságának önértékelésében, a 12 tételből álló Sclerosis Multiplex Walking Scale (MSWS-12) alapján elért javulással, mind a gyógyszerrel, mind a placebóval kezelt betegek esetében. A gyógyszer és a placebo közötti különbséget azonban nem állapították meg ebben a kimeneti mérőszámban.

Ezekben a vizsgálatokban a betegek többsége (63%) immunmoduláns gyógyszereket (interferonokat, glatiramer-acetátot vagy natalizumabot) alkalmazott, de a járóképesség javulásának mértéke független volt az e gyógyszerekkel való egyidejű kezeléstől. A hatékonyságban a károsodás mértéke, az életkor, a nem vagy a testtömegindex alapján nem mutattak ki különbségeket. A betegpopulációban túl kevés nem kaukázusi volt ahhoz, hogy a faji hovatartozás hatását értékelni lehessen.