Amyloid kardiomyopátia

Amyloidózisok az emberi degeneratív betegségek egy csoportját képviselik, amelyeket a kórosan összehajtott fehérjék aggregátumainak lerakódása jellemez egy vagy több szervben. Míg a neurológiai amiloidózisok, mint például az Alzheimer- és a Parkinson-kór, a legnagyobb elismerést kapták, számos szisztémás amiloidózis is létezik, amelyek számos célszervet, köztük a szívet is érintik.

A szív amiloidózisa elsősorban számos amiloidogén fehérje, különösen az immunglobulin könnyű lánc vagy a transthyretin (TTR) szisztémás termelésével és felszabadulásával jár együtt. Az AL (könnyűlánc-amyloidosis) egy klonális plazmasejt-diszkrázia és az amyloidogén könnyűlánc-fehérjék termelésének eredménye. A TTR-amyloidózis kialakulhat normál, vad típusú amyloidogén TTR-fehérje miatt, ahogy az időseknél megfigyelhető (úgynevezett szenilis szisztémás amyloidózis vagy ATTRwt), vagy a TTR-fehérje mutációi miatt (ATTRm), mint a familiáris amyloid-kardiomiopátiában.1,2 Az amyloidogén fehérjék szívben történő lerakódása gyakran a szívbetegség agresszív formáját eredményezi, amelynek következménye szívelégtelenség, amely nagyrészt ellenáll számos gyakori szívelégtelenség-terápiának. Bár korábban ritka betegségnek tartották, a szív amiloidózisát újabban sokkal gyakoribbnak ismerik el. Például az AL-amyloidosis, a szisztémás amyloidosis leggyakoribb oka a fejlett világban, előfordulási gyakorisága hasonló a Hodgkin-limfómáéhoz vagy a krónikus myelogén leukémiáéhoz, és kétértelmű megjelenése és gyors halálozása miatt széles körben aluldiagnosztizált volt. Hasonlóképpen, a boncolási vizsgálatok a >80 éves egyének több mint 25%-ánál jelentős vad típusú TTR-lerakódást azonosítottak a szívben.3 Az orvosok oktatása, valamint a ma már széles körben hozzáférhető diagnosztikai és monitorozási tesztek (mint például a Freelite szérummentes LC-teszt) és a jobb kardiológiai képalkotás hozzájárultak a diagnózis növekedéséhez. Az ultrahangos echokardiográfián és a szív mágneses rezonanciás képalkotásán alapuló késői gadolínium-erősítésen kívül4 a 99mTc-pyrofoszfát4,5 és a florbetapir6 újabb képalkotási módszerei javították a szív amyloidózisának felismerését, a betegség progressziójának nyomon követését és a kezelésre adott választ. Mivel ezek a képalkotó eljárások egyre szélesebb körben hozzáférhetővé válnak, valószínű, hogy a szívamyloidosis azonosítása csak tovább fog növekedni. Az is valószínű, hogy ezeket a nem invazív képalkotó módszereket mostantól még a szívamyloidózis kialakulásának fokozott kockázati tényezőivel rendelkező személyek szűrésére is használni fogják, beleértve a meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopátiában és a parázsló myeloma multiplexben szenvedő, AL-amyloidózis szempontjából veszélyeztetett betegeket, valamint a tünetmentes génhordozókat7 és a TTR V122I mutációt hordozó afroamerikaiakat,8 akik a TTR-amyloidózis szempontjából veszélyeztetettek. Még az olyan lokalizáltnak vélt betegségekben is, mint az Alzheimer-kór, az APP (amiloid β prekurzor fehérje)-ből származó Aβ fehérjét találtak a szívben9. Mivel jelenleg a 65 év feletti lakosság több mint 10%-a Alzheimer-kórban szenved, és várhatóan csak növekedni fog, a szív amiloidózis és a másodlagos szívbetegség potenciális növekedése is jelentősen emelkedhet.

A szív amiloidózisok előre jelzett növekedése miatt a diagnózis és a képalkotáson keresztüli monitorozás javítása mellett nagy szükség van célzott terápiák kifejlesztésére. Az ilyen terápiáknak nemcsak a szív fizikai károsodását okozó amiloidfibrillákat kell antagonizálniuk, hanem a prefibrilláris félregördült fehérjéket is, amelyek proteotoxikusak, és a káros jelátviteli útvonalakat ezek a félregördült fehérjék váltják ki. Az ilyen terápiák kifejlesztéséhez a szív amyloidosisa alapvető mechanizmusainak jobb megértése szükséges. Szerencsére már folynak nagyobb kutatási erőfeszítések. Az elmúlt 10 évben folyamatosan nőtt a szív és amiloidózis kulcsszavakkal foglalkozó publikációk száma (ábra ). Összehasonlítva az Alzheimer-kór kutatásának történetével (ábra ), úgy tűnik, hogy a szív amiloidózis az 1980-as évek elejét tükrözi – amikor a betegség terhének fokozott felismerése nagyobb kutatási erőfeszítéseket ösztönzött. Érdekes módon úgy tűnik, hogy az amiloidkutatásban megjelent publikációk száma követi az amiloidfibrillaképződés kinetikáját: egy késleltetési fázisból most egy növekedési/megnyúlási fázis, majd végül egy egyensúlyi fázis következik (ábra ).

Noha az amiloidbetegségek alapvető oka jól ismert, nevezetesen a prekurzorfehérjék termelése (vagy túltermelése), amelyek félregördülnek, aggregálódnak és amiloidfibrillákat képeznek a távoli szövetekben, még mindig sok más alapvető kérdés megválaszolatlan maradt. Fehérjeszinten a prefibrilláris fehérje szerkezetét a keringésben és a különböző szövetekben nem határozták meg egyértelműen az LC és a TTR esetében, illetve a poszttranszlációs módosítások hatását sem. Szervi szinten nem értjük az AL-amyloidosisban szenvedő betegeknél megfigyelt változó szervi tropizmust. Hasonlóképpen, az ATTRwt-ben szenvedő betegeknél jellemzően nem alakul ki az ATTRm számos familiáris formájánál gyakran előforduló legyengítő neuropátia, annak ellenére, hogy a mutáns fehérjében csak egyetlen aminosavnyi különbség van. A prefibrilláris fehérjék és a helyi szöveti környezet közötti kölcsönhatás az amiloid lerakódás helyén kevéssé ismert. Szervezeti szinten még nem tisztázott az egyéb gazdaszervezeti tényezők, például a gyulladás, az öregedés, a genetika és a nem (az ATTRwt szinte kizárólag férfiakat érint) hozzájárulása. Az egyik hiányosság, amely lelassította ezen alaptudományi kérdések vizsgálatát és a célzott terápiák kifejlesztését, a megfelelő állatmodellek hiánya volt, amelyek reprodukálnák az emberekben megfigyelhető primer szívfenotípusokat és más, változatos kórképeket. A neurológiai amiloidbetegségek, főként az Alzheimer-kór állatmodelljeinek története feltárta, hogy az állatmodellek kifejlesztése hosszú folyamat, több tucat különböző modellel, amelyek mindegyike csak a többtényezős betegség összetevőinek (ok, tünetek, viselkedés, fiziológia és patológia) egy részét mutatja be.10 Bár a csak részleges fenotípust reprodukáló modellek lehetővé teszik a specifikus tényezők és az adott fenotípushoz való hozzájárulásuk célzott vizsgálatát, az ilyen modellek hamis felfedezésekre és leletre is okot adnak. Az ideális modellek hiánya lehet az 1 lehetséges magyarázat arra, hogy számos terápiás szer miért bizonyul hatásosnak a preklinikai állatkísérletekben, majd miért nem sikerül a humán vizsgálatokban. Számos kísérletet tettek az AL-amyloidosis megfelelő állatmodelljének létrehozására az egértől a halakon át a férgekig.11-14 A legtöbb ilyen modell csak korlátozottan tudta elérni a megfelelő fenotípust vagy patológiát. A TTR egérmodellek szerény mértékben képesek voltak reprodukálni bizonyos fenotípust minimális patológiával vagy kardiális fenotípus nélküli patológiával.15 Az amyloidogén prekurzorfehérje kizárólagos túlterjedése nem volt elegendő a betegség teljes spektrumának kiváltásához egyetlen fajban sem. A kémcsőben az amiloidfibrillumok egyéb tényezők hiányában is létrehozhatók prekurzorfehérjékből, de nem fiziológiás körülmények szükségesek ahhoz, hogy laboratóriumi időskálán fibrillumok képződjenek (a pH, az ionerősség, a hő és a keverés mind az in vitro stressz formái). A karcinogenezisben a multiple-hit hipotézishez hasonlóan az amiloidózis patogeneziséhez is több találat vagy a mögöttes tényezők tökéletes vihara lehet szükséges. Mik ezek a további találatok? Az egyik fontos, de kevéssé ismert találat a természetes öregedés hozzájárulása. Számos kardiális amiloidózis az öregedéssel összefüggő betegség. A TTR esetében a keringő fehérje születéstől fogva jelen van, de csak évtizedekkel később okoz jelentős amiloid-aggregációt és szöveti károsodást. Az, hogy a stressz, a sérülés vagy a helyi szöveti gyulladás hozzájárul-e az amiloidogén aggregációhoz és lerakódáshoz, továbbra sem ismert. Az életkorral kapcsolatos változások közé tartozik, de nem kizárólagosan az oxidatív stressz, a helyi szöveti gyulladás, a mitokondriális diszfunkció és a metabolikus diszreguláció, amelyek mind befolyásolhatják a fehérje hajtogatást/hibás hajtogatást és az azt követő szöveti amiloid lerakódást, és a jövőbeli kutatások kulcsfontosságú témáit jelentik. Nagy hűségű állatmodellek hiányában nagyobb szükség van szoros együttműködésre és adatmegosztásra a nagy szív-amiloid klinikai központok között országos és nemzetközi szinten, hogy elősegítsük a humán alapú kutatást a betegség mechanizmusainak feltárása, új és személyre szabott kezelési stratégiák kifejlesztése, valamint a tudósok, orvosok és orvos-tudósok következő generációinak képzése érdekében.

Amint az alaptudományi és klinikai kutatás a szívamyloidosis növekedési szakaszába lép, elengedhetetlen lesz, hogy a betegség növekvő gyakoriságára a válasz az érzékeny képalkotó eljárások szélesebb körű adaptációja, a korábbi diagnózis és a célzott terápiák kifejlesztése legyen. A betegség összetettsége és a fenotípus sokfélesége miatt valószínű, hogy a hatékony terápia precíziós megközelítéseket tesz szükségessé. Csak a betegség mechanizmusainak pontosabb megértése révén válhatnak az ilyen terápiák valósággá, és a betegség ismét ritkasággá válik.

Köszönet

Megköszönjük a néhai Dr. Carl Apstein és David Seldin hatalmas hozzájárulását, beleértve az amiloidkutatásban oly sokak számára nyújtott inspirációt, támogatást és bátorítást. Szeretnénk továbbá megköszönni a Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Program és a The Amyloidosis Center at Boston University School of Medicine támogatását.

Lábjegyzetek