Analeptikumok

Pszichés függőség

Még a kábítószerek fizikai függőségének gyakoriságát és tüneteit, valamint a kölcsönös helyettesítés lehetőségét ismerve sem lehet meghatározni, hogy a kábítószer melyik hatása motiválja az embert a kényszeres és folyamatos szedésre. Állatkísérletekben a pszichés függőséget csak analóg kísérletekben lehet utánozni. Abból a hipotézisből kiindulva, hogy a gyógyszer nem gyógyszeres szedésének vágyát farmakodinamikailag kiváltott pszichés tényezők indítják el és tartják fenn, amelyek állatkísérletekben is reprodukálhatók, azt vizsgálták, hogy az állatok önadagolnak-e és milyen körülmények között, folytatják-e, sőt fokozzák-e ezt az önadagolást.

Gyakorlatilag minden olyan anyag, amely az állatokat az önadagolás állandósítására vagy fokozására készteti, képes az emberben pszichés függőséget kiváltani. Így egy ilyen teszt alkalmazásával elvileg megjósolható a visszaélési hajlam megléte. Ezek az eljárások azonban csak nagyon korlátozott számú kvantitatív adatot szolgáltatnak a pszichés függőség potenciáljáról, még akkor is, ha a szedatív gyógyszerek és a kisebb nyugtatók visszaélési potenciálja egyértelműen kevésbé jelentős, mint az opioidoké és a stimulánsoké.

A további megfontolások abból a tézisből indulnak ki, hogy minden visszaélésszerű anyagnak, még azoknak is, amelyek csak pszichés függőséget okoznak, egyértelműen meghatározott függőséget előidéző farmakodinamikai hatása van. Úgy gondoljuk, hogy a “tetszés”, a “sóvárgás” vagy a “keresés” az agyi funkciók farmakológiailag kiváltott zavarának pszichés kifejeződése, amelyet még nem lehet biztonsággal lokalizálni.

Bár a szedatív gyógyszerek, vagy bizonyos dózisokban depresszívként ható gyógyszerek (pentobarbital, klórpromazin és alkohol -PCAG) által kiváltott szubjektív érzések minősége különbözik a morfium és az amfetamin (MBG) által kiváltott érzésekétől (Haertzen, 1966), meg kell vizsgálni, hogy ezek végül is rendelkeznek-e közös farmakológiai hatásokkal, amelyek magyarázhatják a függőséget kiváltó képességüket.

A kábítószer bevétele utáni pozitívan színezett érzések nyilvánvalóan nem elengedhetetlenek a további használatukhoz. Inkább olyan anyagoktól alakulhat ki pszichés függőség, amelyek olyan reakciókat váltanak ki, amelyeket a nem függőséget okozó fogyasztók először nemkívánatosnak tartanak. Ebben az összefüggésben nagyon érdekesek Martin (1977) vizsgálatai. Megállapította, hogy a kábítószer-tapasztalattal nem rendelkező emberek általában az amfetamin és a pentobarbitál hatását érzékelik kellemesnek, de a morfiumét és a heroinét nem, míg a volt használók nemcsak az amfetamint és a pentobarbitált, hanem a morfiumét és a heroint is kellemesnek érzékelik. Hasonló eredményeket Lasagna és munkatársai már 1955-ben publikáltak.

Még az önalkalmazási tesztekben bizonyos körülmények között a majmok folytatják, sőt fokozzák az olyan averzív ingereket, mint az elektrosokk (Kelleher és Morse, 1968). Az a posztulátum is kétségesnek tűnik, hogy egyedül az absztinencia-szindrómáktól való félelem készteti a fogyasztókat a droghasználat folytatására, különösen azért, mert legalábbis a “keresés” már sok órával az absztinencia-tünetek kezdete előtt megjelenik.

Az állatokban könnyen kimutatható, hogy a függőséget okozó drogok hatásmintája a krónikus kezelés után megváltozik. Egerekben és patkányokban egyaránt a morfium különböző depresszív hatásaival szembeni tolerancia nem azonos ütemben és nem azonos mértékben alakult ki. Sőt, a dózis-válasz-görbe sokkal kisebb mértékű jobbra tolódását figyelték meg a nyílt terepen végzett eljárás során meghatározott számos stimulációs tünet esetén (Fernandes és mtsai., 1977a; 1977 b). Hasonló megfigyelésekről számoltunk be mi is egy másik kísérleti elrendezéssel. Amikor a morfiumot krónikusan adjuk patkányoknak, a katalepsziával szembeni tolerancia kialakulása a sztereotípiák növekedésével, az agyi lézióval érintett állatokban pedig az intenzív forgás megjelenésével jár együtt. Ugyancsak különböző mértékben alakul ki tolerancia a diazepam és a fenobarbitál két hatásával szemben (görcsoldó és a rotarod-tesztben való koordinálatlanság) (Fuxe és mások, 1975).

Isbell és munkatársai már 1950-ben beszámoltak arról, hogy azok az alanyok, akik krónikusan növekvő dózisú barbiturátokat kaptak, a kezdeti elragadtatás után ziláltak, zavarodottak, ingerlékenyek, veszekedősek és harciasak lettek. Mindezek az eredmények arra a tényre hívják fel a figyelmet, hogy krónikus használat után a szedatív gyógyszerek sok esetben már nem nyugtató, hanem serkentő hatásúak.

Összefoglalva, az addiktív gyógyszerek krónikus használata során olyan mechanizmusnak kell működésbe lépnie, amely nemcsak a vegetatív reakciókat vagy a motoros aktivitást, hanem az érzéseket is módosítja. Ezek a változások lehetnek felelősek a fogyasztás fenntartásáért, míg az egyedi esetben nem döntő, hogy a hatásokat pozitívnak élik-e meg vagy sem (áttekintés Mello, 1976).

Mostanáig nem jelent meg olyan áttekintés, amelyben a drogok sajátos tulajdonságainak mintázatában bekövetkező változásokat a krónikus kezelés után összehasonlították volna az adott szerek függőségi potenciáljával.

A barbiturátok, a metakvalon, a meprobamát és a benzodiazepinek tehát bizonyos értelemben a különböző agyi funkciók disszozícióját mondják ki. Különösen a metakvalont használók csábítóan kellemesnek jellemzik a relaxáció és az eksztatikus érzések kombinációját. Annak érdekében, hogy teljes mértékben élvezhessék ezt a hatást, minden erejükkel igyekeznek küzdeni az alvás ellen (Stille, 1976). Ebben az összefüggésben figyelemre méltó, hogy a β-frekvenciák hasonló növekedése a centrálisan antikolinerg anyagok (Fink, 1964; Klett és Johnson, 1957; Saletu, 1976) és az antihisztaminok (Goldstein és mások, 1968; Saletu, 1976) esetében is kimutatható. Az antikolinerg szerek után a fokozott éberség szélsőséges esetekben nyugtalansághoz vezet, amely tudatállapot-változásokkal és déliráns állapotokkal jár (Vojtechovsky és mtsi., 1966). Figyelemre méltó, hogy a Mandrax, a metakvalon és a difenhidramin kombinációja gyakrabban él vissza, mint a metakvalon önmagában. Érdekes kérdés tehát, hogy a centrális-antikolinerg szerek milyen mértékben fokozzák a metakvalon és más szedatív szerek EEG β-frekvenciára gyakorolt serkentő hatását. Az antipszichotikumok, különösen a neuroleptikumok, különösen a nem pszichotikus betegeknél depresszív és antikolinerg tulajdonságokkal is rendelkeznek. A limbikus rendszerek elektromos ingerlékenységének gátlása és az EEG β-frekvenciáinak növekedése azonban hiányzik (Saletu, 1976; Schallek és Kuehn, 1965). Inkább az éberség csökkenése figyelhető meg. Ehelyett a striatális rendszer fokozott ingerlékenysége dominál, amelyet akinézia, katalepszia és rigor kísér (Stille, 1971). A motoros immobilizáció ilyen módjával járó általános depresszió nyilvánvalóan nem vezet pozitívan érzékelt relaxációhoz, sőt diszfóriaként élik meg.

Mivel a striatális rendszer neuroleptikumok utáni fokozott izgathatósága a dopaminerg gátló afferenciák blokkolásán alapul, megfontolandó, hogy ez a hatás összefüggésben van-e az e szerekkel való hiányzó visszaéléssel. Figyelemre méltó az a hatás is, hogy az olyan dopaminerg anyagok, mint az amfetamin vagy a kokain, nagy pszichés függőségi potenciállal rendelkeznek. A morfiumnak is vannak, ha rejtett módon is, dopaminerg hatásai, különösen ismételt alkalmazás esetén (Kuschinsky, 1977), ami az egyoldalúan sérült patkányok sztereotípiáiból és körözéseiből is levezethető (Stille, 1978, nem publikált). Carlsson és munkatársai (1972), valamint Bustos és Roth (1976) fokozott impulzusáramlást írtak le a nigrostriatalis rendszerben a dopaminforgalom etanol hatására történő fokozódásával. Csak a benzodiazepinek nem kompatibilisek ezzel a rendszerrel. Akut kísérletben csökkentik a dopaminforgalmat a corpus striatumban (Taylor és Laverty, 1969). Valószínűleg krónikus kezelésben a dopaminerg nigrostriatális rendszerre gyakorolt hatás megfordul.

Ezzel összefüggésben érdekes, hogy az erősen dopaminerg receptorblokkoló pimozid dózisfüggő (0,0625-0,5 mg/kg) növekedést okoz a kokain önadagolási arányának gyakoriságában; nagyobb dózisokban önadagolás nem történt. A pimozid ezen hatásai párhuzamosnak tűnnek a jutalomcsökkentés és a jutalom meghatározásának általános hatásával, és így a dopaminerg agyi mechanizmusok fontos szerepére utalnak a kokain megerősítésének közvetítésében (DeWit és Wise, 1977).

A dopaminerg rendszerekbe való beavatkozással azonban önmagában nem lehet meggyőző elképzelést levezetni a pszichés függőség kialakulásának teljes mechanizmusáról. A dopaminerg jutalmazási rendszer felfedezése a medialis előagyi kötegben azonban újabb érvet hozott a függőség dopamin hipotézise mellett (Stille, 1977; Ungerstedt, 1971).

A klinikai megfigyelés, bár nem sok figyelmet kapott, fontosnak tűnik, hogy az endogén pszichés betegségben szenvedő betegek pszichés függőségi potenciálja az addiktív szerektől jelentősen kisebb az egészséges személyekéhez vagy például a rákos betegekéhez képest.

Az idegbaj előtti időszakban, amelyen belül a pszichotikus betegek ópium-alkaloidok kivonatának vagy morfiumnak viszonylag nagy dózisú kezelését alkalmazták, mindössze egyetlen függőségi esetről vált ismertté (Burchard. 1967; Schmitz, 1926).

Gelma (1952) úgy gondolta, hogy a hosszú ideig tartó súlyos skizofrének autizmusát úgy tudja megszakítani, hogy morfium utáni sóvárgást vált ki belőlük. Feltételezte, hogy őket, akárcsak a “normális” függőket, a függőségük miatt arra kell kényszeríteni, hogy morfiumot szolgáltassanak, jöjjön, aminek jönnie kell. De csalódottan kellett Gelmának rájönnie, hogy ez a feltételezés nem igazolható. Sőt, azt tapasztalta, hogy betegei általában csak kisebb absztinenciatüneteket mutattak a viszonylag nagy morfiumadagoktól való elvonás után.

Ez évben ezeket a megfigyeléseket Schrappe is megerősítette. Néhány betege elérte a napi 300 mg morfium dózist, amely dózis nem skizofréneknél azonnali megvonás után súlyos absztinencia-tüneteket váltana ki. Továbbra is figyelembe kell venni, hogy a skizofrén végállapotok egyik jellemzője a vegetatív merevség és torpiditás; így a Himmelsbach elméletében (1942; 1943) leírtakhoz hasonló ellenregulációk aligha lehetségesek. Schrappe (1978) azonban a ciklikus depressziókat (régebben az ópiodok fő indikációja) is metadonnal kezelte. Ezeknél a betegeknél a vegetatív reakciók általában nem változtak, és a várt absztinencia-tünetek jelentkeztek. Másrészt viszont soha nem mutattak olyan addiktív viselkedést, mint a keresés és a sóvárgás, vagyis a pszichés és fizikai függőség disszociációja következik be. Úgy tűnik tehát, hogy a pszichés betegségek, különösen a parkinsonizmus, összefüggnek az addiktív szerektől való pszichés függőség kialakulásával szembeni ellenállással.

A dopaminerg rendszerek és a függőség közötti összefüggésre további utalást adhatnak az alkoholisták és más szerektől függő függők apomorfinnal történő kezelésének megfigyelései (Amitai és mások, 1972; Beil és mások, 1977; Feldmann, 1952 a; 1952 b; Hedri, 1972; Schlatter és mások, 1972). Mint Beil (1977) beszámolt róla, az apomorfinkezelés pozitív hatásai lenyűgözőek: a kezdetben jelentkező elvonási tüneteket a beteg elviseli; a kábítószer (barbiturát, diazepam, tilidin) vagy az alkohol iránti igény 4 nap után megszűnik, a szorongások csökkennek és általános nyugalom alakul ki. A beteg személyisége hajlamos az újjáépülésre, és minden beteg az alkohollal, illetve a többi kábítószerrel szembeni ellenszenvről számol be. A legtöbb esetben a normális alvás nyugtatók nélkül is visszatért az első két hét folyamán. Az alkalmazott apomorfin adagok az émelygési küszöb alatt vannak. Az apomorfin stimulálja a dopaminreceptorokat. Legalábbis lehetségesnek tűnik, hogy pszichésen függő betegeknél az apomorfin helyettesítheti az amfetamin, az alkohol vagy a tilidin egyes dopaminerg hatásait. Valószínűleg a dopaminerg jutalomrendszer ilyen “telítettségével” a függőséget okozó drogok iránti sóvárgás csillapodik.

A nyugtatóktól való pszichés függőség kialakulásának mechanizmusával kapcsolatos farmakológiai szakirodalom átvizsgálása a dopaminerg rendszerhez vezetett bennünket. A részvételére vonatkozó bizonyítékokat még nem találtuk meg. Inkább valószínűtlennek tűnik, hogy a függőség szomatikus okai csak egyetlen transzmitterrendszer hatásán alapulnak. Az impulzusok és ezáltal az információ közvetítésében és feldolgozásában az agyban különböző transzmitterek vesznek részt, amelyek bonyolultan kapcsolódnak egymáshoz. Hipotézisünket tehát úgy kell felfogni, mint egy ösztönzést az ilyen elképzelések megerősítésére, módosítására vagy akár megcáfolására.