Andexanet Alfa a faktor Xa gátló hatás visszafordítására

BY admin
|

A résztvevők jellemzői

2014 márciusától 2015 májusáig összesen 101 résztvevő (48 az apixaban vizsgálatban és 53 a rivaroxaban vizsgálatban) kapott véletlenszerűen andexanetet, és 44 résztvevő (17 az apixaban vizsgálatban és 27 a rivaroxaban vizsgálatban) kapott véletlenszerűen placebót. A résztvevők átlagéletkora 57,9 év volt, és 39%-uk nő volt. A kezelési csoportok kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási jellemzők tekintetében (S1. táblázat a Kiegészítő függelékben).

Az Andexanet hatása az antikoaguláció visszaállítására

1. ábra.1. ábra. Az anti-faktor Xa aktivitás időbeli alakulása az Andexanet beadása előtt és után.

Az apixabannal vagy rivaroxabannal antikoagulációs kezelésben részesült személyeknél az anti-faktor Xa aktivitást a 4. vizsgálati napon az andexanet vagy placebo beadása előtt és után mértük. A szaggatott vonalak a bolus vagy az infúzió beadásának végét jelzik. Az A. panel az apixaban vizsgálatban (ANNEXA-A) részt vevők adatait mutatja, akik 400 mg-os intravénás bolus formájában kaptak andexanetet vagy placebót; a B. panel a rivaroxaban vizsgálatban (ANNEXA-R) részt vevők adatait mutatja, akik 800 mg-os intravénás bolus formájában kaptak andexanetet vagy placebót; az apixaban-vizsgálat C panelének résztvevői, akik 400 mg-os intravénás bolusszal és 120 percen keresztül percenként 4 mg-os infúzióval, vagy placebóval kaptak andexanetet; és a rivaroxaban-vizsgálat D panelének résztvevői, akik 800 mg-os intravénás bolusszal és 120 percen keresztül percenként 8 mg-os infúzióval, vagy placebóval kaptak andexanetet. Az egyes ábrákon az x tengely mentén különböző skálákat használunk, hogy lehetővé tegyük az azonnali, rövid távú dinamika, valamint az anti-faktor Xa aktivitás hosszabb távú dinamikájának vizualizálását az andexanet-kezelést követően. A grafikon pontjai az anti-faktor Xa aktivitás átlagos szintjét, az I sávok pedig a standard hibát jelzik. Szignifikáns különbség (P<0,05) volt az anti-faktor Xa aktivitás százalékos változásában (a bólus előtti aktivitási szinthez képest) az andexanet és a placebo között a bólus vagy az infúzió beadását követő 2 óráig.

Az anti-faktor Xa aktivitás gyorsan (2-5 percen belül) nagyobb mértékben csökkent az andexanet bólus beadása után, mint a placebo beadása után, mind az apixaban vizsgálatban (átlagos csökkenés, 94±2% vs. 21±9%; P<0,001), mind a rivaroxaban vizsgálatban (92±11% vs. 18±15%, P<0,001) (1A és 1B ábra, valamint S2 táblázat a Kiegészítő függelékben). Az andexanet bólus beadása után az anti-faktor Xa aktivitás megfordulása 2 órán keresztül fennállt, ami összhangban van a gyógyszer farmakodinamikai felezési idejével (körülbelül 1 óra). Az anti-faktor Xa aktivitás fokozatosan tért vissza a placebót kapó résztvevőknél tapasztalt szintre. Amikor az andexanetet bólus formájában, valamint 2 órás infúzióval adták be, szintén nagyobb mértékben csökkentette az anti-faktor Xa aktivitást, mint a placebo, mind az apixaban vizsgálatban (92±3% vs. 33±6%, P<0,001), mind a rivaroxaban vizsgálatban (97±2% vs. 45±12%, P<0,001) (1C és 1D ábra). A placebót kapó résztvevők körében a Xa-faktor-ellenes aktivitás az idő múlásával az antikoaguláns kiürülésének elvárt ütemében csökkent. Az anti-faktor Xa aktivitás andexanettel történő visszafordulása az infúzió befejezése után 1-2 óráig tartott, a kapott véralvadásgátlótól függően, majd ezt követően visszaállt a placebo szintjére. Az andexanettel kezelt valamennyi résztvevőnél legalább 80%-os volt a faktor Xa elleni aktivitás visszafordulása, kivéve egy résztvevőt, aki nem kapta meg a teljes adag andexanetet az intravénás beadás meghibásodása miatt; a placebót kapó résztvevők közül egyiknél sem volt 80%-os vagy annál nagyobb mértékű a faktor Xa elleni aktivitás visszafordulása (P<0,001).

2. ábra.2. ábra. A trombintermelési időfolyamatok az Andexanet beadása előtt és után.

A trombintermelést az andexanet vagy placebo beadása előtt és után az endogén trombinpotenciál mérésével értékelték. Az A panel az apixaban vizsgálatban (ANNEXA-A) részt vevők adatait mutatja, akik 400 mg-os intravénás bolus formájában kaptak andexanetet vagy placebót; a B panel a rivaroxaban vizsgálatban (ANNEXA-R) részt vevők adatait mutatja, akik 800 mg-os intravénás bolus formájában kaptak andexanetet vagy placebót; az apixaban-vizsgálat C panelének résztvevői, akik 400 mg-os intravénás bolusszal és 120 percen keresztül percenként 4 mg-os infúzióval, vagy placebóval kaptak andexanetet; és a rivaroxaban-vizsgálat D panelének résztvevői, akik 800 mg-os intravénás bolusszal és 120 percen keresztül percenként 8 mg-os infúzióval, vagy placebóval kaptak andexanetet. Az egyes ábrákon az x tengely mentén különböző skálákat használtunk, hogy lehetővé tegyük az azonnali, rövid távú dinamika, valamint az endogén trombinpotenciál hosszabb távú dinamikájának vizualizálását az andexanet-kezelést követően. A kiindulási érték az endogén trombinpotenciálra utal az 1. napon, minden antikoaguláns beadása előtt. A kiindulási átlagnál mínusz 1 standard eltérésnél nagyobb értéket előzetesen úgy határoztuk meg, hogy az a trombintermelés helyreállását jelzi, a többi határértéket pedig post hoc vettük fel. A grafikonon a pontok az endogén trombinpotenciál átlagértékét, az I sávok pedig a standard hibát jelzik. Szignifikáns különbség (P<0,001) volt az andexanet és a placebo között legalább 12 órával a bolus (1. rész) vagy az infúzió (2. rész) beadása után.

A beadást követő 2-5 percen belül az andexanet-kezelés gyorsan helyreállította az apixaban- vagy rivaroxaban-kezelés által gátolt trombintermelést is (2. ábra és S2. táblázat a Kiegészítő függelékben). Csak a bólus beadása után a trombintermelés átlagos változása mind az apixaban-vizsgálatban (1323,2±335,4 nM-min vs. 88,2±125,8 nM-min, P<0,001), mind a rivaroxaban-vizsgálatban (1314,2±331,2 nM-min vs. 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) szignifikánsan nagyobb volt az andexanetet kapó résztvevők körében, mint a placebót kapók körében (2A és 2B ábra). A trombintermelés a bólus beadását követő 2-10 percen belül a normál tartomány alsó határa fölé emelkedett az apixaban vizsgálatban részt vevők 100%-ánál, akik andexanetet kaptak, és a rivaroxaban vizsgálatban részt vevők 96%-ánál (27-ből 26), akik andexanetet kaptak, szemben az apixaban vizsgálatban részt vevők 11%-ával (9-ből 1), akik placebót kaptak, és a rivaroxaban vizsgálatban részt vevők 7%-ával (14-ből 1), akik placebót kaptak (P<0.001 vs. placebo az egyes összehasonlításoknál) (2A. és 2B. ábra). A rivaroxaban-vizsgálat egyetlen andexanettel kezelt résztvevője, aki nem érte el ezt a végpontot, nem kapta meg a teljes andexanet-dózist, mert az intravénás beadással kapcsolatos hiba lépett fel.

A bólus plusz infúzió beadása után a trombintermelés átlagos változása szignifikánsan nagyobb volt az andexanetet kapó résztvevőknél, mint a placebót kapóknál, mind az apixaban vizsgálatban (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) és a rivaroxaban vizsgálatban (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). E résztvevők körében az andexanet az apixaban-vizsgálat és a rivaroxaban-vizsgálat valamennyi résztvevőjénél helyreállította a trombinszintet (a normál tartomány alsó határa fölé); a placebót kapó résztvevők körében a trombinszint az apixaban-vizsgálat résztvevőinek 25%-ánál állt helyre, a rivaroxaban-vizsgálat egyetlen résztvevőjénél sem (P<0.001 vs. placebo az egyes összehasonlításoknál) (2C. és 2D. ábra, valamint S2. táblázat a Kiegészítő függelékben).

A trombintermelés átlagos csúcsértéke az andexanet beadása után a kiindulási átlagérték fölé emelkedett minden andexanet-kezelt csoportban. Az átlagos trombintermelés az andexanet-kezelt csoportokban körülbelül 22%-kal volt az átlagnál 1 standard eltéréssel nagyobb érték felett, és 7%-kal az átlagnál 2 standard eltéréssel nagyobb érték felett. A trombintermelés az andexanet beadását követő 30 percen belül visszatért az átlag 2 szórásán belüli értékre (2. ábra). Hasonló eredményeket figyeltek meg az aktivált alvadási idő meghosszabbodásának visszafordítása tekintetében (S2. ábra a Kiegészítő függelékben).

Az Apixaban és a Rivaroxaban nem kötött koncentrációi az Andexanet beadása után

3. ábra.3. ábra. A nem kötött apixaban vagy rivaroxaban plazmakoncentrációinak időbeli alakulása az Andexanet beadása előtt és után.

A nem kötött apixaban vagy rivaroxaban plazmakoncentrációit a 4. vizsgálati napon az andexanet vagy placebo beadása előtt és után mértük. Az A panel az apixaban vizsgálatban (ANNEXA-A) részt vevők adatait mutatja, akik 400 mg-os intravénás bólus formájában kaptak andexanetet vagy placebót; a B panel a rivaroxaban vizsgálatban (ANNEXA-R) részt vevők adatait mutatja, akik 800 mg-os intravénás bólus formájában kaptak andexanetet vagy placebót; az apixaban-vizsgálat C panelének résztvevői, akik 400 mg-os intravénás bolusszal és 120 percen keresztül percenként 4 mg-os infúzióval, vagy placebóval kaptak andexanetet; és a rivaroxaban-vizsgálat D panelének résztvevői, akik 800 mg-os intravénás bolusszal és 120 percen keresztül percenként 8 mg-os infúzióval, vagy placebóval kaptak andexanetet. Az egyes ábrákon az x tengely mentén különböző skálákat használtunk, hogy lehetővé tegyük az azonnali, rövid távú dinamika, valamint a nem kötött inhibitor plazmakoncentrációjának hosszabb távú dinamikájának megjelenítését az andexanet-kezelést követően. A szaggatott vízszintes vonal az antikoaguláns aktivitás számított hatásmentes szintjét jelöli (3,5 ng/ milliliter apixaban és 4,0 ng/ milliliter rivaroxaban). A grafikon pontjai a nem kötött inhibitor plazmakoncentrációk átlagát jelölik, az I sávok pedig a standard hibát jelzik. Szignifikáns különbség (P<0,05) volt az andexanet és a placebo között az apixaban vizsgálatban a bolus vége után 2 órával és az infúzió vége után 1 órával, a rivaroxaban vizsgálatban pedig a bolus vége után 3 órával és az infúzió vége után 3 órával.

A plazmában csak a nem kötött apixaban és rivaroxaban farmakológiailag aktív. A nem kötött apixaban átlagos koncentrációja a plazmában 2-5 percen belül szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent az andexanet bólus beadása után, mint a placebo beadása után (9,3 ng/ milliliter vs. 1,9 ng/ milliliter, P<0.001); hasonló eredményeket figyeltek meg a nem kötött rivaroxaban átlagos koncentrációját illetően (23,4 ng/ milliliter vs. 4,2 ng/ milliliter csökkenés a beadást követő 2-5 percen belül, P<0,001) (3A. és 3B. ábra, valamint S2. táblázat a Kiegészítő függelékben). Ezek az eredmények összhangban vannak az andexanet hatásmechanizmusával. Ez a visszafordulás az andexanet bólus plusz infúziójával tartósan fennmaradt; a nem kötött apixaban és rivaroxaban átlagos plazmakoncentrációja szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent az andexanettel, mint a placebóval (apixaban-csökkenés, 6.5 ng/ milliliter vs. 3,0 ng/ milliliter, P<0,001; rivaroxaban-csökkenés, 30,3 ng/ milliliter vs. 12,1 ng/ milliliter, P<0,001) (3C és 3D ábra, valamint S2. táblázat a Kiegészítő függelékben). A nem kötött apixaban átlagos koncentrációja az andexanet beadása után 3,5 ng/ milliliter alatt volt, a nem kötött rivaroxabané pedig 4,0 ng/ milliliter alatt volt – ezek olyan számított szintek, amelyeknél kevés vagy egyáltalán nincs antikoaguláns hatás (lásd a Módszerek című részt a Kiegészítő függelékben).15 Az andexanet bólus vagy infúziójának befejezése után a nem kötött Xa-faktor-gátló koncentrációja az antikoagulánstól függően 1-3 órán belül visszatért a placebo-szintre (3. ábra).

Biztonsági eredmények

1. táblázat.1. táblázat. Gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos események.

Nem volt súlyos vagy súlyos nemkívánatos esemény, és nem számoltak be trombotikus eseményről. Az andexanet alkalmazásával kapcsolatos valamennyi nem súlyos és enyhe nemkívánatos esemény volt (1. táblázat). Egy résztvevőnél, akinek a kórtörténetében csalánkiütés szerepelt, az andexanet-infúziót 35 perc után abbahagyták, miután erythemás csalánkiütés alakult ki; a csalánkiütés egy egyszeri szájon át adott difenhidramin adaggal történő kezelés után megszűnt (S3 ábra a Kiegészítő függelékben).

4. ábra.4. ábra. A protrombin 1 és 2 fragmensek és a d-dimer szintjének időbeli alakulása az Andexanet beadása előtt és után.

A prothrombin 1 és 2 fragmensek és a d-dimer szintjét a plazmában a véralvadásgátló beadása előtt (kiindulási állapot) és az andexanet beadása után a 4. vizsgálati napon mértük. A prothrombin 1-es és 2-es fragmensek szintjei az apixaban vizsgálat (ANNEXA-A) (A panel) és a rivaroxaban vizsgálat (ANNEXA-R) (B panel) résztvevőinél láthatóak, akik intravénásan kaptak andexanet bólust vagy intravénás bólust és 120 perces infúziót, és a d-dimer szinteket mutatják az apixaban vizsgálat (C panel) és a rivaroxaban vizsgálat (D panel) azon résztvevői körében, akik intravénás andexanet bólusban vagy intravénás bólusban és 120 perces infúzióban részesültek. A grafikonon minden egyes kör 1 résztvevőre vonatkozó értéket jelöl. Minden egyes időpontban összesen 47-53 résztvevő adatai szerepelnek. A szaggatott vonalak a normáltartomány felső határát jelölik (372 pmol/liter az 1-es és 2-es protrombin fragmentumok esetében és 0,5 μg/milliliter a d-dimer esetében).

Az X faktorral vagy Xa faktorral szembeni antitestek (a 43. napig mérve) egyik résztvevőnél sem alakultak ki. Az andexanet elleni neutralizáló antitesteket nem mutatták ki. Az andexanet elleni nem semlegesítő antitesteket a placebót kapó 44 résztvevőből 1-nél (2%) és az andexanetet kapó 101 résztvevőből 17-nél (17%) mutatták ki (ezek közül 2 résztvevőnél már az andexanet beadása előtt is voltak nem semlegesítő antitestek). Az antitestek általában az andexanet beadását követő 15-30 napon belül jelentek meg, és a titerek általában alacsonyak voltak (1:640-nél vagy az alatt) a 18 pozitív résztvevő között, kivéve 1 résztvevőt (akinek a titere 1:2560 volt). Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az andexanetnek kevés az immunogenitása az egyszeri intravénás expozíciót követően. d-Dimer és prothrombin 1 és 2 fragmentumokat mértek minden résztvevőnél, és átmeneti emelkedéseket észleltek, amelyek általában 24-72 órán belül visszatértek a normál tartományba (4. ábra).