Anrep-hatásAngiotenzin

BEVEZETÉS

A renin-angiotenzin-aldoszteron útvonal egy hormonrendszer, amely a vérnyomást és a folyadékegyensúlyt szabályozza, míg az Anrep-hatás a szív kontraktilitásának növekedését jelenti a nagyobb utóterhelés hatására, amint az a hipertóniában jelentkezik.

RAAS PATHWAY

Vérnyomáscsökkenést, szimpatikus stimulációt vagy NaCl-csökkenést követően a distalis tubulusban (macula densa) a vese granuláris sejtjei az afferens arteriola falában renint szabadítanak fel, egy enzimet, amely a keringő máj által szekretált angiotenzinogént angiotenzin I-vé alakítja; az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE), amelyet az endothel termel, és ezért főként a tüdőben található, majd az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át. Ez az IP3-PKC útvonal aktiválásával számos hatást fejt ki: az erek szűkületét, a Na/H transzporter aktivitásának növekedését a proximális tubulusban, az ADH felszabadulás és az aldoszteron szekréció enyhe növekedését a mellékvesekéregben. Az aldoszteron elősegíti a Na-bevitelt és a K-kiválasztást a vastagbélben és a vesében az ENAC és ROMK csatornák termelődése és a sejtmembrán felé történő migrációja révén a luminális oldalon, valamint a Na/K pumpa felé a bazális oldalon. Mivel ez a szteroid hormon növeli a K-szekréciót, a mellékvesekéregből való felszabadulását a hiperkalémia is serkenti. A nátrium folyadékot vonszol az erekbe, helyreállítva a normális nyomásértékeket.

A RAAS diszregulációjával számos rendellenesség jár együtt:

-Primer hyperaldoszteronizmus, a mineralokortikoid hormonaldoszteron mellékvesék általi túltermelésével jellemezhető
-Szekunder hyperaldoszteronizmus olyan rendellenességre utal, amely közvetve, egy előre látható élettani úton keresztül patológiát eredményez. Egyik oka a juxtaglomeruláris sejtdaganat. Egy másik a veseartéria-szűkület, amelyben a csökkent vérellátás a juxtaglomerularis apparátuson keresztül serkenti a renin termelését. Más okok a tubulusokból származhatnak: A nátrium hiporeabszorpciója (mint a Bartter- és a Gitelman-szindrómában látható) hipovolémiához vagy hipotenzióhoz vezet, ami aktiválja a RAAS-rendszert.
A pszeudohyperaldoszteronizmus olyan betegség, amely a hiperaldoszteronizmust utánozza. A hyperaldosteronizmushoz hasonlóan alacsony plazma-renin aktivitással járó hipertóniát és hypokalaemiával járó metabolikus alkalózist okoz. A hyperaldosteronizmustól eltérően normális vagy alacsony aldoszteronszintekkel jár. Diétás okai közé tartozik a 11-β-hidroxiszteroid-dehidrogenázt gátló glicirrizinsavban gazdag édesgyökér krónikus, túlzott mértékű fogyasztása; genetikai okai közé tartozik a Liddle-szindróma.

A hipoaldoszteronizmus az aldoszteron hormon csökkent szintjére utal. Ennek oka lehet elsődleges hiány, mint az Addison-kórban, vagy másodlagos, mint a diabéteszes nefropátia.
A pszeudohypoaldoszteronizmus olyan állapot, amely a hypoaldoszteronizmust utánozza. Az állapot azonban az aldoszteronra adott válasz elmaradásából ered, és e hormon szintje valójában emelkedett, a visszacsatolás gátlásának hiánya miatt. A pszeudohypoaldoszteronizmus tipe 1 olyan állapot, amelyet a szervezetben lévő nátrium mennyiségének szabályozásával kapcsolatos problémák jellemeznek. Az ENAC alegységek mutációi váltják ki, és hiperkalémiához és metabolikus acidózishoz vezet. Másrészt a pszeudohypoaldoszteronizmus tipe 2 (Gordon-szindróma) két rokon gén (WNK1 e WNK4) mutációira vonatkozik, amelyek ROMK és NCC diszregulációt okoznak; ez végül magas vérnyomáshoz, hiperkalémiához és metabolikus acidózishoz vezet.

ANREP EFFEKT

Kimutatták, hogy az angiotenzin II és talán az aldoszteron is szerepet játszik a nagyobb elő- vagy utóterhelést követő szívizom kontraktilitásnövekedésben.

Az Anrep-effektus: 100 évvel később, 2013

A szív folyamatos idegi, hormonális és elektrofiziológiai befolyás alatt áll. Ennek ellenére a szívizomnak belső mechanizmusai vannak arra, hogy a szívteljesítményt a hemodinamikai viszonyok változásaihoz igazítsa. A bal kamrai végdiasztolés térfogat (EDV) növekedése, amelyet vagy az aorta kilökődési ellenállásának növekedése, vagy a vénás visszatérés okoz, azonnal erőteljesebb összehúzódáshoz vezet. Ez a jól ismert Frank-Starling-mechanizmus, amely lehetővé teszi a szív számára, hogy az előterhelés növekedése után növelje a teljesítményét, vagy nagyobb utóterhelés ellenére fenntartsa azt.

A role for the sarcolemmal Na+/H+ exchanger in the slow force response to myocardial stretch, 1999

The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988

However, after this initial rise in contractility, and over the 10 to 15 minutes following a sudden stretch, myocardial performance continues to increase. Gleb Von Anrep 1912-ben kimutatta, hogy a kutya felszálló aortájának elszorítása után annak végdiasztolés térfogata kezdetben megnőtt, megtartva a Frank-Starling-törvény által megállapított szisztolés ejekciót, majd csökkent, bár a szívteljesítményt ez a csökkenés nem befolyásolta. Anrep feltételezte, hogy ez pozitív inotróp hatásnak köszönhető. 1960-ban Sarnoff alkotta meg a “homeometrikus autoreguláció” kifejezést, hogy izolált szívekben meghatározza a bal kamrai végdiasztolés nyomás (EDP) progresszív csökkenését, amely az utóterhelés emelkedése által kiváltott kezdeti emelkedés után következik be. További kutatások új megvilágításba helyezték az ebben a mechanizmusban részt vevő molekuláris útvonalakat. A nagyobb utóterhelés angiotenzin II felszabadulását váltja ki a kardiomiocitákból a nyújtási receptorokon, például az integrineken keresztül. Az angiotenzin II kötődik az AT I receptorhoz, majd endotelin-1 szabadul fel, és kötődik saját receptorához, az ETa-hoz.

Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mechanisms underlying the increase in force and Ca++ transient that follow stretch of cardiac muscle,1999

Ez az autokrin stimuláció úgy tűnik, hogy fokozza a mineralcorticoid hormonok termelését a szívizomsejtekben (bár ez a pont jelenleg vita tárgyát képezi, mivel a szívizomsejtek igen szegényes szteroid-termelő enzimkészlettel rendelkeznek), ami a mineralcorticoid receptoron keresztül hat; azt javasolták, hogy az EGFR transzaktiválása is szerepet játszik.

Az Anrep-hatáshoz az epidermális növekedési faktor receptor transzaktivációja szükséges,2010

Ez az útvonal fokozza a NADPH-oxidáz aktivitását és a szuperoxid-anion termelését, ami mitokondriális K-csatornák megnyílásához, következményes depolarizációhoz és további ROS-termeléshez vezet. A redox-érzékeny ERK1/2 és p90 kinázok ezután foszforilálják az NHE1-et, ami növeli a sejtekben lévő Na mennyiségét és ezáltal az NCX aktivitását, több Ca-t juttatva a kardiomiocitákba. Ezért ez az útvonal magyarázza a nagyobb utóterhelést követő pozitív inotróp hatást, bár más mechanizmusokat is javasoltak.

The Anrep Effect Reconsidered,1972

KÖVETKEZTETÉSEK

Elég bizonyíték van arra, hogy az Anrep-hatás egy eseménysorozat után következik be: az Ang II felszabadulása indítja be ezt a molekuláris kaszkádot, és az NCX aktiválása révén a Ca-tranziens növekedésével végződik. Érdekes módon 50 évvel azután, hogy Anrep beszámolt a jelenségéről, Sarnoff alkotta meg az “autoreguláció” szót, amely kifejezés azt sugallja, hogy a mechanizmus magában a szívizomban található. Egy évszázaddal később ez teljesen nyilvánvaló az itt leírt új kardiális autokrin/parakrin mechanizmusok fényében.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese