Anzemet tabletta

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

A dolasetron-mezilát és aktív metabolitja, a hidrodolasetron (MDL 74,156) szelektív szerotonin 5-HT3 receptorantagonisták, amelyek nem mutatnak aktivitást más ismert szerotonin receptorokon és alacsony affinitással rendelkeznek a dopamin receptorokhoz. A szerotonin 5-HT3 receptorok a vagus idegvégződésein helyezkednek el a periférián és centrálisan az area postrema kemoreceptor trigger zónájában. Úgy gondolják, hogy a kemoterápiás szerek a vékonybél enterokromaffin sejtjeiből felszabaduló szerotoninnal okoznak hányingert és hányást, és hogy a felszabaduló szerotonin ezután aktiválja a vagus efferenseken elhelyezkedő 5-HT3 receptorokat, hogy elindítsa a hányási reflexet.

Egészséges önkéntesekben (N=64) a dolasetron-mezilát egyszeri intravénás dózisban, 5 mg/kg-ig nem okozott hatást a pupilla méretére vagy az EEG-nyomvonalak jelentős változásaira. A neuropszichiátriai tesztek eredményei azt mutatták, hogy a dolasetron-mezilát nem változtatta meg a hangulatot vagy a koncentrációt. A dolasetron napi többszöri adagolása nem volt hatással a vastagbél tranzitjára emberekben.a dolasetron nincs hatással a plazma prolaktin koncentrációjára.

Effects on Electrocardiogram

AQTcF intervallumot egy randomizált, placebo és aktív (moxifloxacin 400 mg naponta egyszer) kontrollált crossover vizsgálatban értékelték 80egészséges felnőttben, 14 méréssel 24 órán keresztül a 4. napon. A QTcF maximális átlagos (95%-os felső konfidenciahatár) különbsége a placebótól az alapvonal-korrekciót követően 14,1 (16,1) és 36,6 (38,6) ms volt a 100 mg, illetve a szuperterápiás 300 mg ANZEMET esetében, intravénásan adagolva.A napi egyszeri 300 mg ANZEMET körülbelül 3-szor magasabb átlagos Cmax-értékeket eredményezett a dolasetron-mezilát és aktív metabolitja, a hidrodolasetron esetében a 4. napon, mint a terápiás 100 mg ANZEMET adaggal megfigyelt értékek.

Az egészséges önkénteseken végzett expozíció-válasz elemzés alapján úgy tűnik, hogy a QTc-intervallum megnyúlása összefügg a hidrodolasetron koncentrációjával. A megállapított expozíció-válasz összefüggés alkalmazásával a QTcF intervallum átlagos előre jelzett növekedése (95%-os felső előrejelzési intervallum) 16,0 (17,1) és 17,9 (19,1) ms volt veseelégtelenségben szenvedő és idősebb személyeknél 100 mg-os orális adagot követően.

Az alapos QT-vizsgálatban azANZEMET-et kapó egészséges alanyoknál is megfigyelték a PR- és QRS-intervallum expozíciófüggő meghosszabbodását. A PR maximális átlagos (95%-os felső konfidenciahatár) különbsége a placebótól a kiindulási korrekció után 9,8 (11,6) ms és 33,1 (34,9) ms volt a 100 mg, illetve a szuperterápiás 300 mg ANZEMET esetében. A QRS maximális átlagos (95%-os felső konfidenciahatár) különbsége a placebótól az alaphelyzeti korrekció után 3,5 (4,5) ms és 13 (14,5) ms volt 100 mg, illetve 300 mg ANZEMET szupraterápiás 300 mg ANZEMET esetében. A 300 mg-os dózissal kezelt alanyok több mint egynegyedénél a kezelés után az abszolút PR 200 ms feletti, az abszolút QRS pedig 110 ms feletti volt. A kiindulási értékhez képest ≥ 25%-os változást észleltek ezen alanyok egy részénél. (lásd WARNINGS)

Pharmacokinetika emberekben

Az orális dolasetron jól felszívódik, bár az alapanyag ritkán mutatható ki a plazmában a gyors és teljes metabolizmus miatt a klinikailag leginkább releváns fajjá, hidrodolasetronná.

A dolasetron hidrodolasetronná történő redukcióját egy ubiquitikus enzim, a karbonil reduktáz közvetíti. A citokróm P-450 (CYP)2D6 elsősorban a hidrodolasetron későbbi hidroxilálásáért felelős, a hidrodolasetron N-oxidációjáért pedig mind a CYP3A, mind a flavin-monooxigenáz felelős.

A hidrodolasetron változatlanul kiválasztódik a vizelettel (a beadott orális adag 61,0%-a). Egyéb vizeletmetabolitok közé tartoznak a hidroxilált glükuronidok és az N-oxid.

A hidrodolasetron gyorsan megjelenik a plazmában, a maximális koncentráció körülbelül 1 órával az adagolás után következik be, és 8,1 órás átlagos felezési idővel (%CV=18%) és 13,4 ml/perc/kg (%CV=29%) látszólagos clearance-szel eliminálódik 30 felnőttben. Az oraldolasetron látszólagos abszolút biológiai hasznosulása, amelyet a fő aktív metabolit, a hidrodolasetron határoz meg, megközelítőleg 75%. A szájon át adott dolasetron intravénás oldat és a tabletta bioekvivalens. Az étel nem befolyásolja a szájon át bevitt dolasetron biológiai hasznosulását.

A hidrodolasetron több úton eliminálódik,beleértve a vesekiválasztást és a metabolizmust követően elsősorban glükuronidációt és hidroxilációt. A beadott adag kétharmada a vizelettelés egyharmada a széklettel távozik. A hidrodolaszetron széles körben eloszlik a szervezetben, átlagos látszólagos eloszlási térfogata 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) inadults.

A hidrodolaszetron 69-77%-a plazmaproteinhez kötődik. Egy 14C-jelölt dolasetronnal végzett vizsgálatban a radioaktivitás eloszlása a vérsejtekben nem volt kiterjedt. A hidrodolasetron körülbelül 50%-a α1-savas glikoproteinhez kötődik. A hidrodolasetron farmakokinetikája lineáris és hasonló férfiaknál és nőknél.

A hidrodolasetron farmakokinetikáját speciális és célzott betegcsoportokban a dolasetron orális adagolását követően az 1. táblázat foglalja össze. A hidrodolasetron farmakokinetikája hasonló a felnőtt (fiatal és idős) egészséges önkéntesekben és a kemoterápiás szereket kapó felnőtt rákos betegekben. A hidrodolasetron szájon át történő beadását követően a látszólagos clearance körülbelül 1,6-3,4-szer nagyobb gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél. A hidrodolasetron szájon át történő beadását követő clearance-t nem befolyásolja az életkor felnőtt rákbetegeknél. A hidrodolasetron látszólagos orális clearance-értéke 42%-kal csökken súlyos májkárosodás és 44%-kal súlyos vesekárosodás esetén. Veseelégtelenségben szenvedő vagy idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra, azonban EKG-monitorozás ajánlott (lásd: ÓVIGYELMEZTETÉSEK és ELŐKÉSZÍTÉSEK, Időseknél). Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt az adag módosítása.

Az ANZEMET tabletta farmakokinetikáját gyermekpopulációban nem vizsgálták. Azonban a következő farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre a gyermekeknek szájon át adott intravénás ANZEMET injekcióról.

Harminckét 3-11 éves (N=19) és 12-17 éves (N=13) korú rákos gyermekbeteg 0,6, 1,2 vagy 1,8 mg/kg ANZEMET injekciót kapott alma- vagy alma-szőlőlőlével hígítva és szájon át beadva. Ebben a vizsgálatban a hidrodolasetron átlagos látszólagos kiürülése 3-szor nagyobb volt a fiatalabb gyermekcsoportban és 1,8-szor nagyobb az idősebb gyermekcsoportban, mint az egészséges felnőtt önkéntesekben megfigyelt értékek. A gyermekgyógyászati betegek ezen spektrumában a maximális plazmakoncentrációk 0,6-0,7-szeresei voltak a hasonló dózisban kapott egészséges felnőtteknél megfigyelteknek.

12 gyermekgyógyászati betegnél, akik 2 és 12 év közöttiek voltak és1.2 mg/kg ANZEMET injekciót alma- vagy alma-szőlőlében hígítva és szájon át beadva, az átlagos látszólagos clearance 34%-kal nagyobb és a felezési idő 21%-kal rövidebb volt, mint az azonos dózist kapó egészséges felnőtteknél.

Az alábbi táblázat összefoglalja a több populációból származó farmakokinetikai adatokat. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a vizsgált dózisok meghaladhatták amaximális ajánlott dózist.

1. táblázat: A plazmaHidrodolasetron farmakokinetikai értékei az ANZEMET*

klinikai vizsgálatok

Az ANZEMET 100 mg-os adagban szájon át történő alkalmazása megelőzi a mérsékelten emetogén rákterápiához kapcsolódó hányingert és hányást, amint azt két kettős vak vizsgálat 24 órás hatékonysági adatai mutatják. A hatékonyság alapja a teljes válasz volt (azaz nincs hányás, nincs szükség mentőkezelésre).

Az első randomizált, kettős vak vizsgálatban 25, 50, 100 és 200 mg-os egyszeri orális ANZEMET adagokat hasonlítottak össze 60 férfi és 259 női rákos betegnél, akik ciklofoszfamidot és/vagy doxorubicint kaptak. A 100 mg-os és a 200 mg-os dózis között nosztatisztikusan szignifikáns különbség volt a teljes válaszban. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat: A mérsékelten emetogén kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzése

Egy másik vizsgálatban is összehasonlították a 25, 50, 100 és 200 mg-os egyszeri szájon át szedett ANZEMET adagokat 307 mérsékelten emetogén kemoterápiában részesülő betegnél. Ebben a vizsgálatban a 100 mg-os ANZEMET adag 73%-os teljes válaszadási arányt adott.