APEX

Klinikai kérdés

Az akut gyógybetegek körében a kiterjesztett tromboprofilaxis betrixabannal csökkenti a VTE előfordulási arányát az enoxaparinhoz képest?

Végeredmény

Az akut kórházi betegek körében a 35-42 napig tartó, meghosszabbított időtartamú betrixaban nem csökkentette a tünetmentes proximális DVT vagy a tüneteket okozó VTE elsődleges végpontját a 6-14 napig tartó enoxaparin standard kezeléshez képest.

Főbb pontok

A kórházi kezelés alatt álló kórházi betegeknél fokozott a VTE kockázata a kórházi kezelés alatt és az elbocsátást követően. Randomizált, placebokontrollált vizsgálatok, köztük a MEDENOX, a PREVENT és az ARTEMIS igazolták a kórházi tromboprofilaxis ígéretét LMWH-val, 45-63%-os relatív kockázatcsökkenéssel. Az orvosilag beteg betegek azonban továbbra is ki vannak téve a VTE kockázatának a hazabocsátást követő időszakban, mivel az összes VTE-esemény 56,6%-a a kórházból való elbocsátás után következik be. Az olyan vizsgálatok, mint a MAGELLAN, azt jelzik, hogy a rivaroxabannal végzett kiterjesztett VTE-profilaxis csökkentheti a visszatérő VTE-k arányát a többletvérzés rovására, összehasonlítva a standard enoxaparin VTE-profilaxissal. Nem világos, hogy a kiterjesztett antikoaguláció egy másik DOAC-kal hatékony lehet-e a klinikailag jelentős vérzés kockázatának növelése nélkül.

Az Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban (APEX) vizsgálatban 7513 akut kórházi beteget randomizáltak 1:1 arányban a VTE kockázatának kitett, akut kórházi betegek közül 35-42 napon át bétrixaban (egy orális Xa faktor inhibitor) vagy 6-14 napon át enoxaparin alkalmazása mellett. Szekvenciális, kapuőrző eljárást végeztek a betrixaban és az enoxaparin hatékonyságának összehasonlítására három, fokozatosan befogadó kohorszban: emelkedett D-dimer-szinttel rendelkező betegek (1. kohorsz), emelkedett D-dimer-szinttel rendelkező vagy ≥75 éves korú betegek (2. kohorsz), valamint az összes felvett beteg (teljes populáció). A vizsgálat szokatlan statisztikai terve előírta, hogy ha a csoportok közötti különbségek bármelyik elemzése nem éri el a statisztikai szignifikanciát, akkor a többi elemzést feltárónak kell tekinteni. Az 1. kohorszban nem volt szignifikáns különbség az elsődleges végpontban a meghosszabbított időtartamú betrixaban és a standard időtartamú enoxaparin között (6,9% vs. 8,5%; P=0,054). Következésképpen a másik két kohorsz elemzései feltáró jellegűvé váltak. Ezekben a kohorszokban az eredmények a bétrixabannak kedveztek, szerény javulással a 2. kohorszban (5,6% vs. 7,1%; P=0,03) és a teljes populációban (5,3% vs. 7,0%; P=0,006). De ismétlem, az előre meghatározott statisztikai terv eredményeként ezeket feltáró elemzésekként kell értelmezni. A súlyos vérzések aránya hasonló volt (0,7% vs. 0,6%; P=0,55). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a meghosszabbított időtartamú betrixaban nem javítja az elsődleges hatékonysági végpont arányát az emelkedett D-dimerrel rendelkező, orvosilag beteg betegek körében, de a feltáró vizsgálatok arra utalnak, hogy a betrixaban bizonyos alcsoportok számára előnyös lehet.

A vizsgálat korlátai közé tartozik az atipikus statisztikai elemzési terv, az ultrahangvizsgálati adatok hiánya a betegek 15%-ánál, valamint az elsődleges összetett végpont alkalmazása, amely tünetmentes VTE-eseményeket tartalmazott, amelyek klinikai jelentősége bizonytalan. Mindazonáltal a betrixabant 2017 júniusában az FDA e vizsgálat alapján engedélyezte a kórházban fekvő, súlyos betegeknek nyújtott VTE-profilaxisra. Ahogy az várható volt, ez vitát váltott ki, mivel a betrixaban egyike az egyetlen gyógyszereknek, amelyet az FDA olyan vizsgálat alapján hagyott jóvá, amely nem érte el az elsődleges végpontot. Az FDA-val ellentétben a brit NICE megtagadta a betrixaban forgalomba hozatali engedélyét annak alapján, hogy ez a vizsgálat nem érte el az elsődleges végpontot.

Irányelvek

2018 októberéig nem jelent meg olyan irányelv, amely tükrözi ennek a vizsgálatnak az eredményeit.

Tervezet

• Multicentrikus, prospektív, randomizált, kettős vak, kettős vak, aktívan kontrollált, 3. fázisú vizsgálat
• N=7513 randomizált 1. sz:1 arányban (N=7441 szerepelt a módosított szándék-az-végeredményben).kezelt populáció)
  • Betrixaban (n=3721)
    • 1. kohorsz (n=1914)
    • 2. kohorsz (n=2842)
    • Teljes populáció (n=3112)
  • Enoxaparin (n=3720)
    • Kohorta 1 (n=1956)
    • Kohorta 2 (n=2893)
    • Teljes populáció (n=3174)
• Beállítás: Beiratkozás: 2012-2015
• Utókövetés: 30±5 nappal a 42. napon történő értékelés után
• Elemzés: 30±5 nappal a 42. napon
• Elemzés:
  • 1. kohorsz: emelkedett D-dimer-szinttel rendelkező betegek (≥ 2x a normál tartomány felső határa)
  • 2. kohorsz: emelkedett D-dimer-szinttel vagy ≥ 75 éves korú betegek
  • Teljes populáció: a mITT-populációba tartozó betegek valamennyi értékelhető végponttal
• Elsődleges kimenetel:
  • Hatékonyság: Tünetmentes proximális mélyvénás trombózis a 32. és 47. nap között
  • Tünetmentes proximális vagy disztális mélyvénás trombózis az 1. és 42. nap között
  • Tünetmentes nem halálos tüdőembólia az 1. és 42. nap között
  • Vénás tromboembólia miatti halál az 1. és 42. nap között
• Biztonság: Major vérzés bármely időpontban az összes vizsgált gyógyszer abbahagyását követő 7 napig

Népesség

Bevonási kritériumok

• Az alábbi állapotok valamelyikével kórházba kerültek:
  • Akut dekompenzált szívelégtelenség korábbi tünetes krónikus szívelégtelenséggel
  • Akut légzési elégtelenség krónikus tünetes tüdőbetegséggel
  • Akut fertőzés szeptikus sokk nélkül
  • Akut reumás betegség
  • Akut iszkémiás stroke alsó végtagi hemiparézissel/paralízissel
• Jogosultsági kockázati tényezők:
  • Életkor ≥ 75 év
  • Életkor 60-74 év emelkedett D-dimerrel
  • Életkor 40-59 év emelkedett D-dimerrel és VTE vagy rákos megbetegedéssel a kórtörténetben
• Immobilitás:
  • ≥ 24 órás megfigyelt vagy várható súlyos immobilitás
  • Megfigyelt vagy várható súlyos vagy mérsékelt immobilitás ≥ 3 további napig
• Várhatóan ≥ 3 napos kórházi tartózkodás

Kizáró kritériumok

• Olyan állapot, amely hosszan tartó antikoagulációt vagy antibiotikum-ellenes kezelést igényel.vérlemezkeszedést
• Aktív vérzés vagy magas vérzésveszély
• Ellenjavallat az antikoaguláns kezelésre
• Általános állapotok, amelyek esetén a vizsgálati alanyok nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre

Bázisjellemzők

Az összehasonlítás a betrixaban vs. enoxaparin

• Demográfiai adatok:
  • Életkor: 76,6 vs. 76,2 év
  • Férfiak: Férfiak: 45,4% vs. 45,8%
• Testtömegindex: 45,4% vs: A kórházi kezelés időtartama: 29,21 vs. 29,54
• A kórházi kezelés időtartama: 29,21 vs. 29,54: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) nap
• Egyidejűleg alkalmazott P-glikoprotein gátló: 18,0% vs. 17,3%
• Korábbi tromboprofilaxis ≤ 96 h: 51,3% vs. 50,1%
• Akut egészségügyi állapot:
  • Szívelégtelenség: 44,6% vs. 44,5%
  • Infekció: 29,6% vs. 28,2%
  • Légzési elégtelenség: 11,9% vs. 12,6%
  • Ischaemiás stroke: 2,9% vs. 3,1%
• VTE kockázati tényező:
  • D-dimer szint ≥ 2× ULN: 62,3% vs. 62,1%
  • Életkor ≥ 75 év: 68,5% vs. 67,0%
  • Előfordult rákos megbetegedés: 12,4% vs. 11,8%
  • Előfordult VTE: 8,3% vs. 7,9%
  • Előfordult NYHA III-IV. osztályú szívelégtelenség: 22,7% vs. 23,0%
  • Egyidejű akut fertőző betegség: 16,0% vs. 16,5%
  • Súlyos varikozitás: 16,0% vs. 16,5%
  • Súlyos varikozitás: 18,7% vs. 18,4%
  • Hormonpótló kezelés: 1,1% vs. 0,8%
  • Örökletes vagy szerzett trombofília: < 0,1% vs. 0.1%

Beavatkozások

• Súlyos veseelégtelenség (CrCl ≥ 15 és < 30 ml/perc között) vagy erős P-gp-gátló egyidejű alkalmazása nélkül:
  • Két 80 mg-os betrixaban kapszula vagy placebo kezdeti adagja után a résztvevőket randomizálták:
    • Betrixaban: 80 mg PO naponta egyszer 35-42 napig, plusz enoxaparin placebo naponta egyszer 10±4 napig
    • Enoxaparin: 40 mg SC naponta egyszer 10±4 napig és betrixaban placebo naponta egyszer 35-42 napig
• Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CrCl ≥ 15 és < 30 ml/perc között):
  • Két 40 mg-os betrixaban kapszula vagy placebo kezdeti adagja után a résztvevők randomizálták:
    • Betrixaban: 40 mg PO naponta egyszer 35-42 napig, plusz enoxaparin placebo naponta egyszer 10±4 napig
    • Enoxaparin: 20 mg SC naponta egyszer 10±4 napig és betrixaban placebo naponta egyszer 35-42 napig
• Erős P-gp-gátlót kapó betegek esetében:
  • Két 40 mg-os betrixaban kapszula vagy placebo kezdeti adagja után a résztvevőket randomizálták:
    • Betrixaban: 40 mg PO naponta egyszer 35-42 napig, plusz enoxaparin placebo naponta egyszer 10±4 napig
    • Enoxaparin: 40 mg SC naponta egyszer 10±4 napig és betrixaban placebo naponta egyszer 35-42 napig

Eredmények

Az összehasonlítás a betrixaban vs. enoxaparin

Primary Outcome

VTE (tünetmentes proximális DVT, tünetmentes proximális vagy distalis DVT, tünetmentes nem halálos PE vagy VTE-vel kapcsolatos halálozás összetett eredménye) 1. kohorsz 6,9% vs. 8,5% (RR 0,81; 95% CI 0,65-1,00; P=0.054) 2. kohorsz 5,6% vs. 7,1% (RR 0,80; 95% CI 0,66-0,98; P=0,03) Teljes populáció 5,3% vs. 7,0% (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92; P=0,006)

Szekunder kimenetelek

Tüneti VTE 1. kohorsz 1,3% vs. 1,9% (RR 0,67; 95% CI 0,42-1,07; P=0,09) 2. kohorsz 1,0% vs. 1.4% (RR 0,71; 95% CI 0,46-1,09; P=0,11) Teljes populáció 0,9% vs. 1,5% (RR 0,64; 95% CI 0,42-0,98; P=0,04) Elsődleges hatékonysági eredmény plusz bármilyen okból bekövetkező halálozás Kohorsz 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; 95% CI 0,75-1,05; P=0,16) Kohorsz 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; 95% CI 0,77-1.04; P=0,15) Teljes populáció 9,2% vs. 10,8% (RR 0,85; 95% CI 0,73-0,98; P=0,02) Nettó klinikai előny (VTE és súlyos vérzés összetétele) Kohorsz 1 7,4% vs. 8,9% (RR 0,82; 95% CI 0,66-1,01; P=0,07) Kohorsz 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00; P=0.05) Teljes populáció 5,8% vs. 7,3% (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,95; P=0,01)

Biztonsági eredmények

Súlyos vérzés Kohorta 1 0,6% vs. 0,7% (RR 0,88; 95% CI 0,44-1,76; P=0,72) Kohorta 2 0,7% vs. 0,6% (RR 1,19; 95% CI 0,66-2,11; P=0,56) Teljes biztonsági populáció 0,7% vs. 0.6% (RR 1,19; 95% CI 0,67-2,12; P=0,55) Major vagy klinikailag releváns nem major vérzés Kohorsz 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; 95% CI 1,13-2,37; P=0,009) Kohorsz 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; 95% CI 1,38-2,59; P<0,001) Teljes biztonsági populáció 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; 95% CI 1.44-2,68; P<0,001)

Alcsoportelemzés

Nem volt szignifikáns kölcsönhatás a vizsgálati rend és az alcsoportok között.

Nemkívánatos események

Bármilyen nemkívánatos esemény 54,0% vs. 52,0% Súlyos nemkívánatos esemény 17,7% vs. 16,6% Halál Bármilyen ok: 5,7% vs. 5,8% Vérzés: <0,1% vs. <0,1% VTE: 0,4% vs. 0,7% Szívelégtelenség vagy kardiogén sokk: 1,1% vs. 1,5% Aritmiás rendellenesség: 1,1% vs. 1,5%: 0,0% vs. <0,1% MI: 0,3% vs. 0,2% Ischaemiás stroke: 0,6% vs. 0,8% Nem kardiovaszkuláris ok: 2,6% vs. 2,0% Meghatározatlan vagy ismeretlen ok: 0,6% vs. 0,5% Stroke Bármilyen stroke: 0,6% vs. 1,1% Ischaemiás stroke: 0,5% vs. 0,9%

Kritikák

• A bevont betegek kb. 15%-ánál hiányzott vagy nem értékelhető ultrahangvizsgálat, ezért nem vették be őket a fő hatékonysági elemzésbe.
• A vizsgálatból kizárták azokat a személyeket, akik hosszan tartó antikoagulációt vagy kettős trombocitaellenes kezelést igényeltek, fokozott vérzésveszélynek voltak kitéve, májműködési zavarban szenvedtek, vagy akiknek súlyos veseelégtelenségben (CrCl 15-29 ml/min) szenvedtek, és egyidejűleg P-gp-gátlót kellett alkalmazniuk. A betrixaban előny-káros hatása az enoxaparinhoz képest ezeknél a betegeknél továbbra sem egyértelmű.

Finanszírozás

• A vizsgálatot a Portola Pharmaceuticals finanszírozta.
• Az adatokat a Pharmaceutical Product Development, a Duke Clinical Research Institute és a Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE) gyűjtötte.

Further Reading

1. Turpie AG & Thrombosis prophylaxis in the acutely ill medical patient: insights from the prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin (MEDENOX) trial. Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomized, placebo-kontrollált vizsgálat a dalteparinnal a vénás tromboembólia megelőzésére akut beteg egészségügyi betegeknél. Circulation 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. A fondaparinux hatékonysága és biztonságossága a vénás tromboembólia megelőzésére idősebb akut betegekben: randomizált placebokontrollos vizsgálat. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. A vénás tromboembólia kockázatának időtartama a kontinuumon keresztül orvosilag beteg kórházi betegeknél. J Hosp Med 2012. 7:231-8.