Arginin vazopresszin előrehaladott értágító sokkban

A vazodilatációs sokkra jellemző a jelentősen csökkent szisztémás érellenállás miatti alacsony artériás vérnyomás.1 Bár a leggyakoribb ok a szepszis és a kardiopulmonális bypass-t igénylő szív- és érrendszeri műtétek,2 masszív értágulat bármilyen eredetű sokk következménye lehet.1

A megfelelő terápia magában foglalja az alapbetegség specifikus kezelését, a térfogat-újraélesztést és az artériás vérnyomás helyreállítását célzó vazopresszorok alkalmazását.3 Jelenleg a katekolaminok a klinikailag használt vazopresszorok közül az artériás vérnyomás fenntartására és a megfelelő szervi perfúzió biztosítására. Sajnos az adrenerg hiposzenzitivitás kialakulása a katekolaminok presszorhatásának elvesztésével a vazodilatációs sokk előrehaladott állapotában rettegett szövődmény.4 A fokozatosan növekvő katekolamin-terápia gyakran a súlyos mellékhatások ördögi körébe kerül, ami folyamatos klinikai romláshoz vezet, ami további katekolamin-túlsúlyt tesz szükségessé. Ilyen helyzetekben a halálozási arány megközelíti a 100%-ot.5 Ezért a katecholamin-túltengéses helyzetekben a szív- és keringési funkciót stabilizálni képes vazopresszorok nagy előnyt jelentenének.

Az argininvazopresszin (AVP) a neurohypophysis erős endogén vazopresszor hormonja. Eseti beszámolók és kisebb klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az AVP folyamatos infúziója visszafordíthatja a katekolamin-rezisztens vazodilatatorikus sokkban fellépő hipotenziót.6-8 Sajnos keveset tudunk az ebben az indikációban alkalmazott AVP lehetséges mellékhatásairól. Különösen a gasztrointesztinális hipoperfúziót, a súlyos kritikus állapot gyakori szövődményét súlyosbíthatja az AVP9.

Ezért egy prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztünk, hogy értékeljük a hemodinamikai válasz és a szervfunkciók különbségeit olyan előrehaladott értágító sokkban szenvedő betegeknél, akik AVP és noradrenalin (NE) kombinált infúzióját vagy csak NE-t kaptak.

Módszerek

A vizsgálati protokollt az innsbrucki Leopold Franzens Egyetem etikai bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálatot az Általános és Sebészeti Intenzív Terápiás Osztályon végezték, amely egy egyetemi oktatókórház két különálló egységében elhelyezett 23 intenzív ágyért felelős.

Betegek

2001 februárjától 2002 áprilisáig prospektíven 48 kritikus állapotban lévő beteget vazodilatációs sokkban szenvedő, szív- és érrendszeri műtéthez kapcsolódó vagy szisztémás gyulladásos válasz szindróma miatt, szepszissel és anélkül,10 akiknek az átlagos artériás nyomása (MAP) <70 mm Hg volt a megfelelő volumenújraélesztés ellenére, és NE-szükségletük meghaladta a 0,5 μg – kg-1 – min-1-et, vontak be. Minden beteget invazívan monitoroztak, többek között tüdőartéria-katéter alkalmazásával. A térfogat-újraélesztést a stroke-térfogat folyadékterhelésre adott válaszának megfelelően végezték. Normovolémiát feltételeztek, ha a kolloidok ismételt infúziója nem növelte a lüktető térfogatot. A pulmonális kapilláris éknyomást, ahol a lökettérfogat maximális volt, használták terápiás célértékként a további térfogat-újraélesztéshez. Ha a stroke-térfogatindex <25 ml – min-1 – m-2 vagy a szívindex <2 L – min-1 – m-2 maradt, milrinon-infúziót kezdtünk 0,3 és 0,6 μg – kg-1 – min-1 közötti dózisban.

Tanulmány felépítése

A betegeket véletlenszerűen osztották be egy AVP- és egy NE-csoportba (ábra). Az AVP-csoportban kiegészítő AVP-infúziót (Pitressin, Parke Davis) adtunk az intézményi protokollunknak megfelelően, beleértve az AVP infúzióját állandó 4 U/h sebességgel. Bolus injekciót nem adtunk. Az NE-infúziót úgy állítottuk be, hogy a MAP ≥70 mm Hg legyen. Amikor az NE-szükséglet <0,3 μg – kg-1 – min-1 -re csökkent, az AVP-infúziót fokozatosan csökkentettük a MAP AVP-csökkentésre adott válaszának megfelelően.

A NE-betegeknél a MAP ≥70 mm Hg-ot a NE-infúzió szükség szerinti beállításával érték el. Azoknál a betegeknél, akiknél a NE-szükséglet meghaladta a 2,26 μg – kg-1 – min-1-et, a vizsgálati protokollt feladták, és további AVP-infúziót indítottak 4 U/h sebességgel. Egy korábbi retrospektív vizsgálatban megállapítottuk, hogy a 2,26 μg – kg-1 – min-1-et meghaladó NE-adagok szignifikánsan összefüggnek az intenzív osztályos (ICU) halálozással.9

A vizsgálat végpontjai

A vizsgálat elsődleges végpontja a csoportok közötti hemodinamikai különbségek értékelése volt a 48 órás megfigyelési időszak alatt. Másodlagos vizsgálati végpontként értékelték az egyéb egyszervi funkciók változásait, beleértve a tonometrikusan származtatott gyomor paramétereket a vizsgálati időszak alatt.

Demográfiai adatok

Az életkor, az American Society of Anesthesiologists osztályozása,11 a felvételi diagnózis és az egyszerűsített akut fiziológiai pontszám II12 az intenzív osztályra való felvételt követő első 24 órában. A vizsgálatba való belépéskor a legrosszabb klinikai és laboratóriumi adatokból kiszámították a módosított Goris Multiple Organ Dysfunction Syndrome Score9 -ot. Az intenzív osztályon való tartózkodás hosszát és az intenzív osztályon való halálozást dokumentálták.

Hemodinamika

A szívfrekvenciát, a MAP-ot, az átlagos pulmonális artériás vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, valamint a szív- és lökettérfogat-indexeket minden betegnél feljegyezték, és a NE- és milrinonszükséglettel együtt dokumentálták a vizsgálatba lépés előtt, valamint a vizsgálatba lépés után 1, 12, 24 és 48 órával. A szisztémás vaszkuláris rezisztenciaindexet, a bal kamrai stroke munkaindexet (LVSWI), a szisztémás oxigénszállítást és a fogyasztási indexet standard képletek alapján számították ki. A vizsgálat során nyomon követték az újonnan jelentkező tachyarrhythmiák előfordulását és típusait. A tachyarrhythmiákat 100 bpm-et meghaladó szívfrekvenciával járó, nem szinuszos ritmusként definiáltuk. Tizenkét elvezetéses EKG-vizsgálatot és szérum troponin I meghatározást végeztek a vizsgálatba való belépés előtt, valamint 24 és 48 órával a vizsgálatba való belépés után a szívizom iszkémia vagy infarktus kimutatására.

Egyszervi funkciók

A bélnyálkahártya Pco2-jét (Prco2) és a Prco2 és az artériás Pco2 gradiensét (Pr-aco2), mint a splanchnicus perfúzió mutatóit, a vizsgálatba lépés előtt, valamint a vizsgálatba lépés után 1, 24 és 48 órával automata recirkulációs légtonométerrel (Tonocap, Datex) értékelték. A Tonocap rendszerrel meghatározott időközönként infravörös abszorpcióval elemezték a co2-tartalmat. Az enterális tápláláson lévő betegeknél a mérések előtt legalább 1,5 órával megszakították a táplálást. Minden beteg H2-blokkolót vagy protonpumpa-gátlót kapott a megfigyelési időszak alatt.

Az artériás sav/bázis státuszt és az artériás laktátkoncentrációt a vizsgálatba lépés előtt, valamint a vizsgálatba lépés után 1, 24 és 48 órával dokumentálták. Ugyanezen időközönként kiszámították a Pao2/Fio2 hányadost. A méréseket a Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics) segítségével végeztük. A kreatinin, az aszpartát-aminotranszferáz, az alanin-aminotranszferáz, az összes bilirubin és a vérlemezkeszám szérumkoncentrációját a vizsgálatba lépés előtt, valamint 24 és 48 órával a vizsgálatba lépés után rögzítették. A vizsgálat időtartama alatt dokumentálták a vénás-vénás hemofiltráció előfordulását és az új iszkémiás bőrelváltozások előfordulását, amelyet a test egy vagy több helyén megjelenő új, foltos vagy fakó bőrfelületként definiáltak.

Statisztikai elemzés

A minta méretét egy korábbi retrospektív vizsgálat alapján előre kiszámították.9 A fő kimeneti változókban a klinikailag releváns különbségek kimutatásához, 0,05-ös alfa-hibát és 80%-os teljesítményt feltételezve, minden csoportban legalább 20 betegből álló mintát számítottak ki. A bevont betegek számát 48-ra növelték, hogy kompenzálják a halálozással kapcsolatos adatkimaradást. A betegek randomizálása véletlenszám-generáló séma alkalmazásával történt.

A demográfiai adatokat, az újonnan jelentkező tachyarrhythmiák és a myocardialis ischaemia/infarktus előfordulását, az ischaemiás bőrelváltozások előfordulását és a vénás vénás hemofiltráción lévő betegek számát Student’s t teszt, χ2 teszt vagy Mann-Whitney U teszt alkalmazásával hasonlították össze.

A hemodinamikai és az egyszervi változók csoportok közötti és az ismételt méréseken belüli különbségeit lineáris vegyes hatású modellek alkalmazásával elemezték, hogy figyelembe vegyék a halálozással kapcsolatos kieséseket.13 A csoportok közötti és az ismételt méréseken belüli főhatásokat megadtuk, és statisztikai szignifikanciát jelzőnek tekintettük, ha <0,05. Shapiro-Wilks teszteket használtunk a normalitás ellenőrzésére, amely megközelítőleg teljesült minden bejelentett változó esetében, kivéve a Prco2 és Pr-aco2 változókat, amelyeket log-transzformáltak. Minden adatot átlagérték±SD-ben adunk meg, ha másként nem jeleztük.

Eredmények

Az 1. táblázat az AVP és NE betegek jellemzőit mutatja. Nem volt szignifikáns különbség az életkor, az American Society of Anesthesiologists osztályozása, a szisztémás gyulladásos válasz szindróma, a szeptikus és posztkardiotomiás sokk előfordulása, az egyszerűsített akut fiziológiai pontszám II az intenzív osztályra való felvételkor, a többszervi diszfunkció szindróma súlyossága, az intenzív osztályon való tartózkodás hossza és az intenzív halálozás tekintetében a csoportok között.

Hemodinamika

A 2. táblázat az AVP és NE betegek hemodinamikai változóinak változását mutatja. Az AVP betegek szignifikánsan magasabb pulzusszámot mutattak a kiindulási értéken (P=0,033). Az AVP infúzió alatt a szívfrekvencia csökkent (P=0,003) és szignifikánsan alacsonyabb volt az NE betegekhez képest, míg a MAP emelkedett (P<0,001) és szignifikánsan magasabb maradt, mint az NE betegeknél. A szívindex, a stroke volume index és az LVSWI szignifikánsan magasabb, a NE-szükséglet pedig szignifikánsan alacsonyabb volt az AVP-betegeknél. Az LVSWI szignifikáns növekedését (P=0,004) és a NE-támogatás szignifikáns csökkenését (P=0,001) egyidejűleg figyeltük meg az AVP betegeknél. Ezzel szemben az NE-szükséglet szignifikánsan nőtt az NE-betegeknél (P=0,019). Mindkét csoportban a betegek 75%-a (24-ből 18) folyamatos milrinon-infúziót kapott.

Az újonnan jelentkező tachyarrhythmiák gyakoriságában szignifikáns különbséget figyeltünk meg a csoportok között. Az AVP-t kapó 24 betegből kettőnél (8,3%) alakult ki újonnan jelentkező tachycard pitvarfibrilláció, míg a megfigyelési időszak alatt 24 NE-betegből 14-nél (54,3%) jelentkezett újonnan jelentkező tachycard pitvarfibrilláció (P<0,001). A myocardialis ischaemia és a myocardialis infarktus előfordulása nem különbözött a csoportok között. Két NE-betegnél myocardialis ischaemia, 1 NE-betegnél pedig myocardialis infarktus alakult ki a vizsgálat során. Az AVP és NE betegek között nem volt különbség a troponin I értékekben (3. táblázat).

Egyszervi funkciók

A tonometrikusan származtatott gyomorváltozók változása, sav/bázis státusz, artériás laktátkoncentráció, Pao2/Fio2 gradiens, szérum kreatinin koncentráció, májenzimek, teljes bilirubin koncentráció és a vérlemezkék száma a 3. táblázatban látható. A Prco2 és a Pr-aco2 szignifikánsan alacsonyabb volt a vizsgált betegeknél az NE betegekhez képest. A Prco2 szignifikánsan nőtt az NE-betegeknél (P=0,027) a megfigyelési időszak alatt.

Az artériás laktátkoncentráció szignifikánsan csökkent az AVP (P=0,002) és az NE (P=0,005) betegeknél, míg a trombocitaszám csak az AVP-betegeknél csökkent szignifikánsan (P=0,018). A teljes bilirubin-koncentráció szignifikánsan magasabb volt az AVP-betegeknél az NE-betegekhez képest, és szignifikánsan emelkedett a megfigyelési időszak alatt (P=0,037). Az egyéb változókban nem volt különbség a csoportok között. A vizsgálati időszak alatt 24 AVP és NE betegből 22 (91,7%) folyamatos vénás vénás hemofiltráción volt.

A klinikai szövődmények előfordulása a vizsgálati időszak alatt a következő: 24 AVP-betegből 7-nél (29,2%) és 24 NE-betegből 6-nál (25%) alakult ki új ischaemiás bőrelváltozás (P=1). Az NE-csoportból egy beteg halt meg teljes bél iszkémia és nekrózis miatt a vizsgálati időszak alatt.

Edöntés

Ebben a prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatban az AVP és az NE kombinált infúziója hatékony vazopresszoros kezelésnek bizonyult a katekolamin-rezisztens vazodilatációs sokkban szenvedő betegek szív- és keringési elégtelenségének kezelésére. A kiegészítő AVP-infúzióban részesülő betegeknél magasabb volt a MAP, a szívindex, a stroke volume index és az LVSWI, és kevesebb vazopresszoros támogatásra volt szükségük, mint a csak NE-t kapó betegeknek.

A vizsgált betegek szignifikánsan magasabb MAP-ja a perifériás ellenálló erek AVP által kiváltott intenzív szűkületével magyarázható. Az arterioláris simaizomsejtekben a V1a-receptorok stimulációja a foszfatidil-inozitol-biszfoszfonát kaszkádon keresztül a citoplazmatikus ionizált kalcium emelkedéséhez vezet, és így vazokonstrikciót okoz.14 A katekolamin-mediált vazokonstrikcióval ellentétben az AVP vazopresszor hatása a jelek szerint megmarad hypoxia és acidózis során.15 Vazodilatációs sokkban az AVP-ről azt is kimutatták, hogy befolyásolja a vazodilatáció patogenezisében ok-okozati összefüggésben álló számos mechanizmust. Ilyen AVP által közvetített hatások közé tartozik az ATP-aktivált káliumcsatornák blokkolása, a nitrogén-oxid-termelés csillapítása, valamint az adrenerg receptorok downregulációjának visszafordítása16.-18

Mivel a közelmúltban végzett vizsgálatok nem megfelelően alacsony AVP-szérumkoncentrációról számoltak be értágító sokkban szenvedő betegeknél,19 feltételezik, hogy az endogén AVP hiánya hozzájárulhat az érrendszeri tónus csökkenéséhez értágító sokkban.1 A baroreceptor reflex diszfunkcióját, az AVP-termelés gátlását és az AVP-raktárak kimerülését a tartós hipotenzió során felelős mechanizmusokként vitatták.20 Az AVP 2-4 U/h folyamatos infúziója visszaállítja az AVP szérumkoncentrációját a más típusú hipotenzióban megfigyelt értékekre.19 Ezért az AVP infúziója visszafordíthatja az AVP hiányát és helyreállíthatja az endogén vazopresszorhatást értágító sokkban.

A jelen vizsgálatban AVP-t kapó betegek szívizom teljesítménye – a szívindex, a stroke volume index és az LVSWI alapján – szignifikánsan jobb volt, mint a NE betegeké. Ezek az adatok összhangban vannak egy nemrégiben végzett retrospektív elemzés21 eredményeivel és más szerzők megállapításaival.22,23 Több mechanizmus is magyarázhatja a szívizom teljesítményének javulását az AVP infúzió alatt. Először is, a vizsgált betegek lényegesen alacsonyabb NE-dózist kaptak, amelyről ismert, hogy kardiotoxikus és proaritmiás hatású.24 Ezért a vizsgált betegeknél valószínűleg kisebb volt a tachyarrhythmiák előfordulása. Másodszor, az AVP bizonyítottan csillapítja a nitrogén-oxid endotoxin- és interleukin-1β-stimulált termelődését,17 így valószínűleg megfordítja a kardiodepresszív mediátorok negatív inotróp hatásait. Harmadszor, újabb vizsgálatok kimutatták, hogy az AVP a V1a-receptorok stimulálásán keresztül növeli az intracelluláris kalciumot a szívizomsejtekben, ami közvetlen pozitív inotróp válaszhoz vezet.25,26 Negyedszer, az AVP növelheti a szívizom véráramlását a megnövekedett szisztémás perfúziós nyomás és a szelektív koszorúér-tágulat miatt.27

A betegek 75%-a mindkét csoportban milrinon-infúziót kapott az alacsony szívtérfogat miatt. Ezért úgy tűnik, hogy az AVP hemodinamikai hatásait nem torzítja a vizsgálati csoportok eltérő milrinonkezelése. Továbbá egy további modell, amely a milrinont mint kofaktort integrálta a vegyes hatású modellbe, kimutatta, hogy a milrinon-infúzió nem befolyásolta a vizsgálat egyetlen eredményét sem.

A vizsgált betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az újonnan jelentkező tachyarrhythmiák előfordulása. Feltételezhető, hogy a NE-dózisok jelentős csökkentése, amelyekről ismert, hogy jelentős proaritmiás hatásuk van,24 a szívizom véráramlásának javulásával együtt hozzájárult ehhez az eredményhez. A kardiovaszkuláris elégtelenség súlyosságát, amelyet elsősorban a katekolamin-támogatás mértéke határoz meg, egy korábbi vizsgálatban a szívműtéti betegeknél a tachyarrhythmiák kialakulásának független előrejelzőjeként azonosították.28

Egy másik fontos eredménye ennek a vizsgálatnak, hogy a gyomortonometriával értékelt gasztrointesztinális perfúzió szignifikánsan jobb volt a kombinált AVP- és NE-infúzió során a csak NE-t kapó betegekhez képest. Ezek az eredmények szembetűnő ellentétben állnak a felső gasztrointesztinális vérzésben29 az AVP-terápia után, valamint a katekolamin-rezisztens hipotenzióban az AVP-infúzió során a gasztrointesztinális véráramlás jelentős romlásáról szóló jelentésekkel.30 Míg ezekben a vizsgálatokban bólusinjekciókat és nagy AVP-dózisokat alkalmaztak, ebben a protokollban az AVP-dózisok soha nem haladták meg a 4 U/h értéket. Alacsony dózisokban az AVP által közvetített vazodilatációról számoltak be a splanchnicus érágyban.31 A jelentősen javuló szisztémás perfúziós nyomás tovább magyarázhatja az AVP-ben részesülő betegek alacsonyabb Prco2- és Pr-aco2-értékét. Figyelembe kell azonban venni, hogy a gyomortonometria nem méri közvetlenül a gasztrointesztinális perfúziót, és nem tekinthető a splanchnikus keringés pontos indikátorának patofiziológiai körülmények között.32 Ezért a tonometrikusan nyert eredmények értelmezése csak nagyon óvatosan történhet ezeknél a betegeknél.

Az AVP-vel kezelt betegeknél a teljes bilirubin-koncentráció nemcsak nőtt a megfigyelési időszak alatt, hanem szignifikánsan magasabb is volt, mint a kontrollbetegeknél. Az összbilirubin jelentős emelkedéséről már beszámoltak szeptikus és posztkardiotomiás sokkban szenvedő betegeknél.9 Közvetlen AVP-indukált májműködési zavarról azonban korábban nem írtak le. A bilirubin emelkedésének lehetséges mechanizmusa lehet a máj véráramlás AVP által közvetített csökkenése33 vagy a hepatocelluláris funkció közvetlen károsodása.

Az AVP erős arterioláris vazokonstriktor a bőrben.34 Ischaemiás bőrelváltozásokról számoltak be AVP-kezelésben részesülő betegeknél.35 Jelen vizsgálatban az ischaemiás bőrelváltozások előfordulása nem különbözött a csoportok között. Előrehaladott kardiovaszkuláris elégtelenségben az iszkémiás bőrelváltozások inkább a súlyos alapbetegség epifenoménjének tűnnek, mint az AVP adagolásának specifikus szövődményének.

Ebben a prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatban az AVP és NE kombinált infúziója jobbnak bizonyult a NE önmagában való alkalmazásával összehasonlítva a katekolamin-rezisztens értágító sokkban fellépő szív- és keringési elégtelenség kezelésében. Az AVP-t kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a vérnyomás, javult a szív teljesítménye, és kevesebb NE-re volt szükségük. Az AVP folyamatos infúziója tovább csökkentette a nagy katekolaminadagok kardiotoxikus hatásait, például az újonnan fellépő tachyarrhythmiákat. A gyomortonometriával mért gasztrointesztinális perfúzió az AVP-vel kezelt betegeknél jobban megőrzöttnek tűnt. Nagyobb vizsgálatokra lesz azonban szükség ahhoz, hogy értékelni lehessen az AVP és NE kombinált infúziós kezelésének előnyeit a katekolamin-rezisztens értágító sokk mortalitására és morbiditására.

Lábjegyzetek

MedlineGoogle Scholar