Arimidex 1mg filmtabletta

Farmakoterápiás csoport: Enzimgátlók, ATC-kód: L02B G03

Hatásmechanizmus és farmakodinamikai hatások

Arimidex egy erős és nagy szelektivitású nem-szteroid aromatáz gátló. A posztmenopauzában lévő nőkben az ösztradiol elsősorban az androsztenedion ösztronná történő átalakulásából keletkezik a perifériás szövetekben lévő aromatáz enzimkomplexen keresztül. Az ösztron ezt követően ösztradiollá alakul át. A keringő ösztradiolszintek csökkentése jótékony hatásúnak bizonyult az emlőrákos nőknél. A posztmenopauzában lévő nőknél az Arimidex napi 1 mg-os dózisban 80%-nál nagyobb mértékű ösztradiol-szuppressziót eredményezett egy igen érzékeny teszt segítségével.

Arimidex nem rendelkezik progesztogén, androgén vagy ösztrogén hatással.

Az Arimidex napi adagjai 10 mg-ig nem befolyásolják a kortizol- vagy aldoszteronszekréciót, amelyet a standard adrenokortikotróf hormon (ACTH) kihívási teszt előtt vagy után mértek. Kortikoidpótlásra ezért nincs szükség.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Előrehaladott emlőrák

Előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nők első vonalbeli terápiája

Két kettős vak, hasonló felépítésű, kontrollált klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 tanulmány) végeztek az Arimidex hatékonyságának értékelésére a tamoxifennel összehasonlítva a hormonreceptor-pozitív vagy hormonreceptor-ismeretlen lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák első vonalbeli terápiájaként posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik naponta egyszer 1 mg Arimidexet vagy naponta egyszer 20 mg tamoxifent kaptak. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja a tumor progressziójáig eltelt idő, az objektív tumorválasz aránya és a biztonságosság volt.

Az elsődleges végpontok tekintetében a 1033IL/0030 vizsgálat kimutatta, hogy az Arimidex statisztikailag szignifikáns előnyben volt a tamoxifennel szemben a tumor progressziójáig eltelt idő tekintetében (kockázati arány (HR) 1,42, 95%-os konfidenciaintervallum (CI) , medián idő a progresszióig 11,1, illetve 5,6 hónap az Arimidex és a tamoxifen esetében, p=0,006); az objektív tumorválasz aránya hasonló volt az Arimidex és a tamoxifen esetében. A 1033IL/0027 vizsgálat kimutatta, hogy az Arimidex és a tamoxifen objektív tumorválasz aránya és a tumor progressziójáig eltelt idő hasonló volt. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges hatékonysági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset fordult elő a kezelési csoportokban ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni az általános túlélési különbségekről.

Second-line terápia posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél

Arimidexet két kontrollált klinikai vizsgálatban (0004. és 0005. vizsgálat) vizsgálták olyan előrehaladott emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél, akiknél a betegség előrehaladott vagy korai emlőrák miatt alkalmazott tamoxifen-terápiát követően progresszió következett be. Összesen 764 beteget randomizáltak, akik vagy napi egyszeri 1 mg vagy 10 mg Arimidex vagy megestrol-acetát 40 mg napi négyszeri adagját kapták. A progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarányok voltak az elsődleges hatékonysági változók. A hosszan tartó (több mint 24 hétig tartó) stabil betegség arányát, a progresszió arányát és a túlélést is kiszámították. Mindkét vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatékonysági paraméterek egyikét illetően sem.

Hormonreceptor-pozitív betegek korai invazív emlőrákjának adjuváns kezelése

Egy nagy, III. fázisú vizsgálatban, amelyet 9 366 operálható emlőrákos posztmenopauzában lévő, 5 évig kezelt nőn végeztek (lásd alább), az Arimidex statisztikailag jobbnak bizonyult a betegségmentes túlélés tekintetében, mint a tamoxifen. A betegségmentes túlélés tekintetében nagyobb mértékű előny volt megfigyelhető az Arimidex javára a tamoxifennel szemben a prospektíven meghatározott hormonreceptor-pozitív populációban.

3. táblázat ATAC végpontok összefoglalása: 5 éves kezelés befejezésének elemzése

a A betegségmentes túlélés magában foglalja az összes kiújulási eseményt, és a lokoregionális kiújulás, kontralaterális új emlőrák, távoli kiújulás vagy halálozás (bármilyen okból) első előfordulását jelenti.

b A távoli betegségmentes túlélés a távoli kiújulás vagy halálozás (bármilyen okból) első előfordulását jelenti.

c A kiújulásig eltelt idő a lokoregionális kiújulás, a kontralaterális új emlőrák, a távoli kiújulás vagy az emlőrák miatti halál első előfordulása.

d A távoli kiújulásig eltelt idő a távoli kiújulás vagy az emlőrák miatti halál első előfordulása.

e A meghalt betegek száma (%).

Az Arimidex és a tamoxifen kombinációja nem mutatott hatékonysági előnyöket a tamoxifennel összehasonlítva sem az összes betegnél, sem a hormonreceptor-pozitív populációban. Ezt a kezelési kart kivonták a vizsgálatból.

Az Arimidex és a tamoxifen kezelési hatásainak hosszú távú összehasonlítása a tamoxifenhez viszonyított, frissített, átlagosan 10 éves követési idővel összhangban lévőnek bizonyult a korábbi elemzésekkel.

A korai invazív emlőrák adjuváns kezelése hormonreceptor-pozitív, adjuváns tamoxifennel kezelt betegeknél

Egy III. fázisú vizsgálatban (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8), amelyet 2. sz,579 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő, sugárkezeléssel vagy anélkül és kemoterápiával nem kezelt (lásd alább) nőn végzett vizsgálatban a tamoxifennel végzett 2 éves adjuváns kezelés után Arimidexre való átállás statisztikailag jobb volt a betegségmentes túlélés szempontjából, mint a tamoxifennel való további kezelés, 24 hónapos medián követés után.

4. táblázat ABCSG 8 vizsgálat végpontja és az eredmények összefoglalása

Két további hasonló vizsgálat (GABG/ARNO 95 és ITA), amelyek közül az egyikben a betegek műtétet és kemoterápiát kaptak, valamint az ABCSG 8 és a GABG/ARNO 95 együttes elemzése alátámasztotta ezeket az eredményeket.

Az Arimidex biztonsági profilja ebben a 3 vizsgálatban összhangban volt a hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nőknél megállapított ismert biztonsági profillal.

Csontsűrűség (BMD)

A III/IV. fázisú vizsgálatban (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ) 234 hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő, Arimidex 1 mg/nap kezelésre tervezett nőt alacsony, közepes és magas kockázatú csoportba soroltak a törékeny törés meglévő kockázata alapján. Az elsődleges hatékonysági paraméter az ágyéki gerinc csonttömegsűrűségének DEXA-szkenneléssel történő elemzése volt. Minden beteg D-vitamin- és kalciumkezelésben részesült. Az alacsony kockázatú csoportba tartozó betegek csak Arimidexet kaptak (N=42), a közepes kockázatú csoportba tartozó betegek Arimidex plusz risedronát 35 mg hetente egyszer (N=77) vagy Arimidex plus placebo (N=77), a magas kockázatú csoportba tartozó betegek pedig Arimidex plusz risedronát 35 mg hetente egyszer (N=38). Az elsődleges végpont a lumbális gerinc csonttömegsűrűségének változása volt a kiindulási értékhez képest 12 hónap alatt.

A 12 hónapos fő elemzés azt mutatta, hogy a törékeny törés mérsékelt vagy magas kockázatának már kitett betegeknél nem csökkent a csonttömegsűrűség (DEXA-vizsgálattal értékelt lumbális gerinc csont ásványi sűrűségével), amikor az Arimidex 1 mg/nap és a risedronát 35 mg hetente egyszeri risedronát kombinációjával kezelték őket. Ezenkívül a BMD statisztikailag nem szignifikáns csökkenését tapasztalták az Arimidex 1 mg/nap önmagában kezelt alacsony kockázatú csoportban. Ezek az eredmények tükröződtek a másodlagos hatékonysági változóban, a teljes csípő BMD 12 hónapos változásában a kiindulási értékhez képest.

Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a biszfoszfonátok alkalmazása megfontolandó az Arimidex-kezelésre tervezett korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nők esetleges csont ásványianyag-vesztésének kezelésében.

Pediatrikus populáció

Arimidex nem javallott gyermekek és serdülők esetében. A hatékonyságot nem igazolták a vizsgált gyermekpopulációkban (lásd alább). A kezelt gyermekek száma túlságosan korlátozott volt ahhoz, hogy a biztonságosságra vonatkozóan megbízható következtetéseket lehessen levonni. Az Arimidex-kezelés lehetséges hosszú távú hatásairól gyermekeknél és serdülőknél nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.3. pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség felmentette az Arimidexszel a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában a növekedési hormonhiány (GHD) miatti alacsony termetűek, a testotoxicosis, a gynaecomastia és a McCune-Albright-szindróma miatt végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtása alól (lásd 4. pont.2).

Növekedési hormonhiány miatti rövid termet

Egy randomizált, kettős vak, többközpontú vizsgálatban 52 pubertáskorú (11-16 éves korú) GHD-s fiút vizsgáltak, akiket 12-36 hónapig Arimidex 1 mg/nap vagy placebo mellett növekedési hormonnal kombináltan kezeltek. Csak 14 Arimidexet kapó alany töltötte ki a 36 hónapot.

Nincs statisztikailag szignifikáns különbség a placebóhoz képest a növekedéssel kapcsolatos paraméterek, a megjósolt felnőttkori magasság, a magasság, a magasság SDS (standard deviációs pontszám) és a magassági sebesség tekintetében. A végleges magassági adatok nem álltak rendelkezésre. Bár a kezelt gyermekek száma túl korlátozott volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az Arimidex-karban a placebóhoz képest megnövekedett csonttörési arány és a csont ásványianyag-sűrűség csökkenésének tendenciája volt megfigyelhető.

Testotoxicosis

Egy nyílt, nem összehasonlító, többközpontú vizsgálatban 14 (2 és 9 év közötti) férfi beteget vizsgáltak, akiket familiáris, a férfiakra korlátozódó korai pubertáskorban, más néven testotoxicosisban szenvedtek, és akiket Arimidex és bikalutamid kombinációjával kezeltek. Az elsődleges cél az volt, hogy felmérjék e kombinációs kezelés hatékonyságát és biztonságosságát 12 hónapon keresztül. A 14 bevont beteg közül tizenhárom befejezte a 12 hónapos kombinációs kezelést (egy beteg elveszett a nyomon követés során). A 12 hónapos kezelés után nem volt szignifikáns különbség a növekedési ütemben a vizsgálatba való belépést megelőző 6 hónap növekedési üteméhez képest.

Gynaecomastia-vizsgálatok

A 0006-os vizsgálat egy randomizált, kettős vak, több központú vizsgálat volt 82 pubertás fiú (11-18 éves kor között) 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló gynaecomastiával, akiket legfeljebb 6 hónapon keresztül naponta 1 mg/nap Arimidexszel vagy placebóval kezeltek. Az Arimidex 1 mg-mal kezelt csoport és a placebocsoport között nem volt szignifikáns különbség azon betegek számában, akiknél a 6 hónapos kezelés után a teljes emlőtérfogat 50%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökkent.

A 0001-es vizsgálat az Arimidex 1 mg/nap többszörös dózisú farmakokinetikai vizsgálata volt 36, 12 hónapnál rövidebb ideig tartó gynaecomastiában szenvedő pubertás fiú esetében. A másodlagos célok a következők voltak: azon betegek arányának értékelése, akiknél a kiindulási értékhez képest mindkét mell együttes számított gynaecomastia-térfogata legalább 50%-kal csökkent a vizsgálat 1. napja és 6 hónapos kezelés után, valamint a betegek tolerálhatósága és biztonságossága. A fiúk 56%-ánál (20/36) az összes mell térfogatának 50%-os vagy annál nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták 6 hónap elteltével.

McCune-Albright-szindrómás vizsgálat

A 0046-os vizsgálat egy nemzetközi, többközpontú, nyílt, feltáró vizsgálat volt az Arimidex alkalmazásával 28 (2 és ≤10 év közötti) McCune-Albright-szindrómás (MAS) lányon. Az elsődleges cél az Arimidex 1 mg/nap biztonságosságának és hatékonyságának értékelése volt MAS-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálati kezelés hatékonyságát a hüvelyi vérzéssel, a csontkorral és a növekedési sebességgel kapcsolatos meghatározott kritériumoknak megfelelő betegek aránya alapján határozták meg.

A hüvelyi vérzéses napok gyakoriságában a kezelés alatt nem észleltek statisztikailag szignifikáns változást. Nem volt klinikailag szignifikáns változás a Tanner-stádiumban, az átlagos petefészek térfogatban vagy az átlagos méhtérfogatban. Nem észleltek statisztikailag szignifikáns változást a csontok életkorának növekedési ütemében a kezelés alatt a kiindulási állapot alatti arányhoz képest. A növekedés sebessége (cm/évben) szignifikánsan csökkent (p<0,05) a kezelés előtti 0. hónaptól a 12. hónapig, valamint a kezelés előtti 6 hónapig (7. hónaptól a 12. hónapig).