Association between anthraquinone laxatives and colorectal cancer: protocol for a systematic review and meta-analysis

BY admin
|

This protocol has been written according to the Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols guidance and has been registered on PROSPERO (registration ID CRD42019125414).

Választhatósági kritériumok

A tanulmányokat az alábbiakban ismertetett választhatósági kritériumok szerint választjuk ki.

Tanulmányok felépítése

A klinikai vizsgálatokat és a megfigyelési kohorszvizsgálatokat egyaránt figyelembe vesszük, akár prospektív, akár retrospektív. Eset-kontroll tanulmányokat is bevonunk. A megfigyelési keresztmetszeti tanulmányokat kizárjuk. Hasonlóképpen kizárjuk az áttekintéseket és metaanalíziseket, a szerkesztői leveleket, az esetjelentéseket, az esetsorozatokat és a szakértői véleményeket.

A résztvevők

Az AQ-kat szájon át szedett hashajtóként szedő alanyokon végzett vizsgálatokat vesszük figyelembe, kizárva azokat a vizsgálatokat, amelyekben olyan betegek szerepelnek, akiknek a kórtörténetében bármilyen rákos megbetegedés szerepel. A vizsgálati alanyok életkorára vonatkozó korlátozást nem alkalmazunk.

Kísérletek

A következő növényi eredetű AQ hashajtókat vesszük figyelembe:

  • Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

  • Frangula (Rhamnus frangula)

  • Cascara (Rhamnus purshiana, Syn. Cascara sagrada)

  • Rubarbara (Rheum officinale, R. palmatum)

  • Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. ferox, A. arborescens)

Az összes aktív AQ vegyületet is figyelembe vesszük, mint például: physcion, chrysophanol, rhein, dantron, emodin, aloe-emodin és szenna glikozidok (szennozid A és B) . Az AQ hashajtókat tartalmazó, fentiekben fel nem sorolt további aktív vegyületeket vagy beavatkozásokat, amelyeket a visszakeresett hivatkozások átvizsgálása vagy az értékelt tanulmányok bibliográfiájában találtak, szintén figyelembe veszik.

A fent említettnél több AQ hashajtóval együtt kezelt betegekre vonatkozó tanulmányokat is figyelembe veszik.

Összehasonlítók

A fent említett AQ hashajtók hatását a kezelés nélküli és/vagy a nem AQ hashajtókkal összehasonlítva értékelő tanulmányokat vesszük figyelembe.

Eredmények

A “CRC” elsődleges biztonsági eredményt és/vagy a “melanosis coli” másodlagos biztonsági eredményt értékelő tanulmányokat vesszük figyelembe.

A fent említett biztonsági kimenetelek legalább egyikét értékelő vizsgálatokban a következő AE-ket is figyelembe vesszük:

  1. Gasztrointesztinális vérzés

  2. A gasztrointesztinális motilitás megváltozása

  3. A függőség lehetősége

A bevont tanulmányokban a kezelt alanyoknál tapasztalt bármely más AE-t is figyelembe vesszük; az AE-ket a szerzők meghatározása alapján határozzuk meg.

Időzítés

Nem lesz időzítési korlátozás. Az AQ hashajtók 2 hétnél rövidebb ideig tartó fogyasztását “rövid távú” használatnak, míg “hosszú távú” használatnak a 2 hétnél hosszabb ideig tartó fogyasztást tekintjük.

A kezdeti időponttól függetlenül, a 2 hétnél hosszabb ideig AQ hashajtóknak kitett betegeknél minden CRC diagnózist figyelembe veszünk (“hosszú távú” használat). Ezután a látenciaidő alapján rétegzést végzünk, figyelembe véve az egyes betegek klinikai jellemzőit, és eseti alapon értékeljük a CRC eseményeit. Ebből a célból, ha szükséges, a bevont eredeti tanulmányok szerzőitől egyetlen beteg szintjén is kérni fogunk adatokat.

Szervezet

Nem lesz korlátozás a környezet típusa szerint.

Nyelv

A bármilyen nyelven írt cikkeket bevonjuk.

Információforrások és keresési stratégia

Elektronikus keresést végzünk a MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar és Clinicaltrials.gov adatbázisokban.

A MEDLINE keresési stratégiáját az alábbiakban közöljük:

  1. (anthraquinon* OR anthrachinon* OR anthraquinonoid* OR carmine* OR cascara* OR emodin* OR senna* OR cassia* OR frangula* OR rhamnus* OR rheum OR rumex* OR rhubarb* OR aloe* OR sennosid* OR physcion* OR chrysophanol* OR rhein* OR dantron* OR laxativ* OR propulsiv* OR “anthraquinones” OR “laxatives”)

  1. (cancer* OR carcinom* OR neoplas* OR tumor OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR oncogen* OR mutagen* OR oncolog* OR “neoplasms”) AND (intestinal* OR colon* OR rectal* OR colorectal*)

  2. (“Hyperpigmentáció” OR melanosis* OR pigment*)

  3. (case reports OR comment OR editorial OR guideline OR meta-analysis OR practice guideline OR review OR systematic)

  4. (french OR spanish OR german OR chinese OR hindi OR arabic OR italian OR turkish OR swedish OR danish)

  5. 2 OR 3

  6. 1 AND 6

  7. 7 NOT 4 NOT 5

A MEDLINE keresési stratégiát az Embase szintaxisához és tárgyszavaihoz igazítjuk, Scopus, a Cochrane Library és a Google Scholar adatbázisához.

A rekordokat ugyanazon a napon fogják lekérdezni minden forrásból.

A keresési stratégiát a felülvizsgálat vége felé frissítik, miután validálták, hogy a MEDLINE-stratégia a bármilyen módon megtalált és a MEDLINE-ben indexelt támogatható tanulmányok nagy arányát találja meg.

Study records

Data management

A kinyert rekordok kezelése az EndNote™ szoftver segítségével történik.

Selection process

Két áttekintő szerző egymástól függetlenül átvizsgálja a kinyert rekordokat. A két áttekintő szerző egymástól függetlenül azonosítja a felvehető tanulmányokat a keresés során kapott címek és összefoglalók átvizsgálásával, a nem relevánsnak ítélt tanulmányok kizárásával. A teljes szövegű cikkeket minden olyan hivatkozáshoz lekérdezzük, amelyet legalább az egyik áttekintő szerző potenciális felvétel céljából azonosít.

A teljes szövegű cikkek áttekintése alapján választjuk ki a bevonandó tanulmányokat. Az eltéréseket megbeszélés útján oldjuk fel.

A felülvizsgálati szerzők egyike sem lesz vak a folyóiratcímek, a tanulmányok szerzői vagy intézményei tekintetében.

Adatgyűjtés

Két felülvizsgálati szerző egymástól függetlenül kivonatolja az adatokat a bevont tanulmányokból.

A kivonatolt adatok tartalmazzák a demográfiai információkat, a módszertant, a beavatkozás részleteit, az összes jelentett klinikailag releváns állapotot és az eredményeket. Az adatok kinyerése a vizsgálati karok szintjén történik. A szerzők közötti eltéréseket megbeszélés útján oldjuk fel.

Adatelemek

A kinyert adatok tartalmazzák a tanulmány szerzőinek nevét és a publikáció évét, a tanulmány felépítését és jellemzőit (beleértve az egyszeres vagy kettős vakítást és a randomizációt), az országot, ahol a résztvevőket toborozták, és az esetleges finanszírozási forrásokat.

A populáció tekintetében kinyertük a vizsgálati alanyok életkorát és a klinikailag releváns társbetegségeket.

A beavatkozás és a komparátor tekintetében kivonatoljuk a kísérleti beavatkozás aktív elvét, a beadás módját, a kezelés dózisát és a kezelés időtartamát.

Kivonjuk a randomizált résztvevők számát, az elemzésbe bevont résztvevők számát, a bináris kimenetellel kapcsolatos eseményekkel rendelkező résztvevők számát, a hatásméret mérését (pl., esélyhányados (OR)) és adott esetben a többváltozós modellbe potenciális zavaró tényezőként bekerülő változókat. Amikor csak lehetséges, a kezelési szándék szerinti elemzés eredményeit fogjuk használni.

Eredmények és rangsorolás

Az elsődleges biztonsági kimenet a “CRC”-vel diagnosztizált alanyok száma a kezelt betegek összlétszámából.

A másodlagos biztonsági kimenet a “melanosis coli” eseteinek száma a kezelt betegek összlétszámából.

Ahol OR és a kapcsolódó konfidenciaintervallumok (CI-k) szerepelnek, ezeket minden kimenetelnél abszolút számokká alakítják át.

Az esetleges AE-ket, ha vannak, a szerzők sajátos definíciói alapján azonosítják, és a MedDRA osztályozás alapján, az előnyben részesített kifejezések (PT) és a rendszer szervi osztály (SOC) szerinti besorolás szerint osztályozzák.

A torzítás kockázata

Két áttekintő szerző egymástól függetlenül értékeli a bevont tanulmányokat a torzítás szempontjából. A bevont randomizált, kontrollált vizsgálatok torzításkockázatának értékeléséhez a Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Cochrane kézikönyv a beavatkozások rendszerezett áttekintéséhez) című útmutatót követjük . Konkrétan a következő területeken értékeljük a torzítás kockázatát: kiválasztás (véletlen szekvencia létrehozása; allokáció elrejtése), végrehajtás (a résztvevők és a személyzet elvakítása), kimutatás (az eredmény elvakítása), lemorzsolódás (hiányos eredményadatok), jelentés (szelektív jelentés) és egyéb nem egyértelmű torzítás.

A megfigyeléses vizsgálatok torzítási kockázatának értékeléséhez a Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale-t követjük. Konkrétan, a bevont kohorszvizsgálatok esetében a következő területeket vesszük figyelembe: kiválasztás (a kitett kohorsz reprezentativitása, a nem kitett kohorsz kiválasztása, az expozíció megállapítása, a vizsgálat kezdetén az érdekes kimenetel hiánya), összehasonlíthatóság és kimenetel (a kimenetel értékelése, a követés megfelelő hossza, a kohorszok megfelelő követése).

A két eszköz minden egyes területére vonatkozóan leírjuk az egyes vizsgálatoknál alkalmazott eljárásokat, beleértve a szó szerinti idézeteket. A kinyert információk alapján megítéljük az egyes területek lehetséges torzítási kockázatát, az “alacsony kockázattól” a “magas kockázatú” kategóriába sorolva.

A megítélést két áttekintő szerző egymástól függetlenül végzi; a nézeteltéréseket először megbeszéléssel, majd egy harmadik szerzővel való konzultációval oldjuk meg.

A bevont tanulmányokon belül a RevMan 5.3 (Review Manager 5.3) szoftver segítségével kiszámítjuk a lehetséges torzítások grafikus ábrázolását.

Adatok szintézise

Ha a tanulmányok kellően homogének a tervezés és a komparátor szempontjából, az eredményeket metaanalízis segítségével szintetizáljuk.

A kezelés hatásának mérése

Minden figyelembe vett kimenetelt dichotóm adatokon alapul. A statisztikai heterogenitás értékelésének megfelelően, ha szükséges, minden figyelembe vett kimenetelre vonatkozóan metaanalízist végzünk véletlenszerű hatásmodellel, frequentista keretek között. Az egyes tanulmányokban közölt becsléseket kombinálva összevont VAGY-értékeket fogunk kiszámítani a véletlen hatású Mantel-Haenszel módszerrel.

A többi AE esetében nem végzünk kvantitatív szintézist, és az egyes közölt AE-k arányait tanulmányi szinten írjuk le.

Az elemzési egységgel kapcsolatos kérdések

Minden elemzést vizsgálati karonként, nem pedig egyéni betegszinten végzik.

A hiányzó adatok kezelése

A tanulmányok szerzőivel felveszik a kapcsolatot a hiányzó adatok beszerzése érdekében. Ha a hiányzó adatok nem szerezhetők be, a vizsgálatot kizárjuk a kapcsolódó elemzésből.

A heterogenitás értékelése

A klinikai heterogenitást a résztvevők jellemzőinek a vizsgálatok közötti és a vizsgálati jellemzők (vizsgálati terv, beavatkozás, követés) eltéréseit figyelembe véve értékeljük.

A tanulmányok közötti statisztikai heterogenitást az I-négyzet és a Cochran-féle Q-tesztek segítségével, a publikációs torzítást pedig a standard hiba és a hatásbecslés közötti ábrák segítségével (a torzítás valószínűleg aszimmetriát okoz az ilyen ábrákon) vagy olyan formális tesztek segítségével, mint az Egger-féle vagy hasonló.

Ha nagyfokú heterogenitás áll fenn (I-négyzet ≥ 50% vagy P < 0,1), alcsoport- vagy érzékenységi elemzés elvégzésével próbáljuk megmagyarázni a heterogenitás forrását.

Alcsoport- és érzékenységi elemzés

Ha lehetséges, alcsoport-elemzést végzünk különböző AQ vegyületek, napi adagok és a kezelés időtartama tekintetében (pl, rövid vagy hosszú távú alkalmazás).

Megfelelő esetben további alcsoport-elemzést végzünk a bevont tanulmányokban szereplő betegek klinikai jellemzői szerint.

Ezzel kapcsolatban érzékenységi elemzést végzünk, amely csak klinikai vizsgálatokat és csak megfigyelési tanulmányokat foglal magában. Ha lehetséges, egy második érzékenységi elemzést is végzünk, amely csak magas színvonalú klinikai vizsgálatokat tartalmaz.

Meta-biases

Hogy megállapítsuk, hogy a bevont klinikai vizsgálatokban van-e jelentési torzítás, értékelni fogjuk, hogy a klinikai vizsgálat protokollját közzétették-e a vizsgálati betegek toborzása előtt. Konkrétan a 2005 júliusa után közzétett tanulmányok esetében a ClinicalTrials.gov-on található Clinical Trial Register-t fogjuk átvizsgálni. Értékelni fogjuk, hogy jelen van-e az eredmények szelektív jelentése (outcome reporting bias). A jelentési torzítás lehetőségét a funnel plotok segítségével értékeljük (ha ≥ 10 tanulmány van jelen).

Confidence in cumulative estimate

A bizonyítékok minőségét a Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation munkacsoport (GRADE) skála alapján ítéljük meg, figyelembe véve a torzítási kockázat, a konzisztencia, a közvetlenség, a pontosság és a publikációs torzítás területeit. A minőséget magas, közepes, alacsony vagy nagyon alacsony minősítéssel fogják megítélni.