Auryxia

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Hyperfoszfatémia krónikus vesebetegségben dialízis alatt

A ferriás vas megköti a dietafoszfátot a GI traktusban és vasfoszfátként kicsapódik. Ez a vegyület oldhatatlan és a széklettel ürül. Azáltal, hogy a foszfátot megköti a GI traktusban és csökkenti a felszívódást, a vas-citrát csökkenti a foszfátkoncentrációt a szérumban.

Vashiányos vérszegénység krónikus vesebetegségben, dialízis nélkül

A vas-vasat a vas-vas reduktáz redukálja a vas-vas formából a vas-vas formára a GI traktusban. Az enterocitákon keresztül a vérbe történő transzport után az oxidált ferri vas a plazmafehérje transzferrinhez kötődve kering, és beépülhet a hemoglobinba.

Farmakodinamika

Hyperfoszfatémia Krónikus vesebetegségben Dialízis alatt

Auryxia csökkenti a szérumfoszforszintet, és kimutatták a szérumvas paraméterek,köztük a ferritin, a vas és a TSAT emelkedését is. Az Auryxia-val hiporfoszfatémia miatt kezelt dializált betegeknél egy 52 hetes vizsgálatban, amelyben intravénás vas is adható volt, az átlagos (SD) ferritinszint 593 (293) ng/ml-ről 895 (482) ng/ml-re emelkedett, az átlagos (SD) TSAT-szint 31%-ról (11) 39%-ra (17), az átlagos (SD) vasszint pedig 73 (29) mcg/dl-ről 88 (42) mcg/dl-re emelkedett. Ezzel szemben az aktív kontrollal kezelt betegeknél ezek a paraméterek viszonylag állandóak maradtak.

Vashiányos vérszegénység krónikus vesebetegségben, nem dialízisben

Auryxia növelheti a hemoglobinszintet, és azt is kimutatták, hogy csökkenti a szérum foszforszintjét. A vashiányos vérszegénység miatt Auryxiával kezelt, nem dializált krónikus vesebetegeknél egy 16 hetes placebo-kontrollált vizsgálatban az átlagos (SD) foszforszint a kiindulási 4,23 (0,91) mg/dl-ről 3,72 (0,60) mg/dl-re csökkent. Ehhez képest a placebokontrollal kezelt betegeknél az átlagos (SD) foszforszint a kiindulási 4,12(0,68) mg/dl-ről 3,87 (0,68) mg/dl-re csökkent.

Farmakokinetika

A felszívódás és megoszlás

Formális farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztekAuryxia-val. A szérumvas paramétereinek vizsgálata azt mutatta, hogy az Auryxia-ból szisztémásan felszívódik a vas.

gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatok

In vitro

A vas-citráttal való kölcsönhatás szempontjából in vitro vizsgált gyógyszerek közül csak a doxiciklin mutatta a kölcsönhatás lehetőségét a koncentráció legalább 70%-os csökkenésével. Ez a kölcsönhatás elkerülhető a doxiciklin és a vas-citrát adagolásának egymástól való elkülönítésével.

In vivo

Hat gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot (N=26-60/vizsgálat) végeztek annak megállapítására, hogy az Auryxia (3 x 2 g/nap adagolva az étkezéssel együtt) milyen hatással van az egyidejűleg szájon át alkalmazott klopidogrél, ciprofloxacin, digoxin, diltiazem, glimepirid és lozartán diszpozíciójára egészséges alanyokban. A ciprofloxacin kivételével az Auryxia nem változtatta meg a vizsgált gyógyszerek szisztémás expozícióját, a vizsgált gyógyszerek görbe alatti területével (AUC) és Cmax értékével mérve, amikor az Auryxiával együtt vagy 2 órával később adták be. Az Auryxia körülbelül 45%-kal csökkentette az egyidejűleg beadott ciprofloxacin relatív biológiai hasznosulását. Nem volt azonban kölcsönhatás, amikor az Auryxia és a ciprofloxacin bevétele 2 óra különbséggel történt.Következésképpen a ciprofloxacint legalább 2 órával azAuryxia adagolása előtt vagy után kell bevenni.

Klinikai vizsgálatok

Hyperfoszfatémia dializált krónikus vesebetegeknél

Randomizált klinikai vizsgálatokban bizonyították az Auryxia szérumfoszforcsökkentő képességét dializált CKD-s betegeknél:Egy 56 hetes, biztonságossági és hatékonysági vizsgálat, amely egy 52 hetes, aktívan kontrollált szakaszból és egy 4 hetes, placebokontrollos, randomizált megvonási időszakból állt, valamint egy 4 hetes nyílt vizsgálat az Auryxia különböző fix adagjaival.Mindkét vizsgálatból kizárták azokat az alanyokat, akiknek feltétlenül szükségük volt alumíniumtartalmú gyógyszerekre étkezés közben.

A KRX-0502-304 vizsgálat (NCT 01191255)

A KRX-0502-304 vizsgálat egy hosszú távú, randomizált,kontrollált, biztonságossági és hatékonysági vizsgálat volt. A 2 hetes kiöblítési időszakot követően, amely alatt a foszfátkötőket visszatartották, a kiöblítés során átlagosan 7,5 mg/dl szérumfoszforral rendelkező betegeket 2:1 arányban randomizálták Auryxia (N=292) vagy aktív kontroll (kalcium-acetát és/vagy sevelamer-karbonát; N=149) közé. Az alanyok többsége (>96%) hemodialízisben részesült. Az Auryxia kezdő adagja 6 tabletta/nap volt, étkezésekkel elosztva. Az aktív kontroll kezdő adagja a betegnek a kimosási időszak előtti adagja volt. A foszfátkötő adagját szükség szerint növelték vagy csökkentették, hogy a szérumfoszforszintet 3,5 és 5,5 mg/dl között tartsák, maximum 12 tablettáig/nap.

Amint az alábbi ábra mutatja, a szérumfoszforszint a kezelés megkezdését követően csökkent. A foszforcsökkentő hatás a kezelés 52 hete alatt fennmaradt.

1. ábra: Szérum foszfor kontroll 52 héten keresztül

Az 52 hetes aktív kontrollált fázis befejezését követően az Auryxia-val kezelt betegek jogosultak voltak belépni egy 4 hetes placebokontrollos randomizált megvonási fázisba, amelyben a betegeket újra randomizálták 1 :1 arányban, hogy Auryxiát (N=96) vagy placebót (N=96) kapjanak. A placebokontrollált időszak alatt a szérum foszforkoncentrációja 2,2 mg/dl-rel emelkedett a placebót szedő betegekhez képest, akik továbbra is az Auryxiát kapták.

3. táblázat: Az Auryxia hatása a szérumfoszforra a randomizált megvonás alatt

Primer végpont (56. hét)	Auryxia	Placebo	Kezelési különbség (95% CI)	p-érték
Szérum foszfor (mg/dl)
Az átlagos kiindulási érték (52. hét)	5.12	5,44
Mérsékelt változás a kiindulási értékhez képest (56. hét)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a Az LS átlagos kezelési különbséget és az átlagváltozás p-értékét ANCOVA-modellel hoztuk létre, amelyben a kezelés a fix hatás és az 52. heti kiindulási érték (foszfor) a kovariáns. A kezelések közötti különbségeket az LS átlag (Auryxia)- LS átlag (placebo vagy aktív kontroll) értékeként számították ki.

Megjegyzés: ANCOVA-t alkalmazó elemzések az utolsó megfigyelés előrevitelével. ANCOVA=analysis of covariance;CI=confidence interval.

Study KRX-0502-305 (NCT 01074125)

A foszfátmegkötő szerek 1-2 hetes kiöblítését követően 154 hyperfoszfatémiás beteg (meanerum phosphorus 7.5 mg/dl) és dializált CKD-s betegek 1:1:1:1 arányban randomizálták az Auryxia napi 1, 6 vagy 8 tablettáját 4 héten keresztül. Az Auryxiát étkezés közben adták be; az 1 tablettát/napot kapó alanyokat arra utasították, hogy a napi legnagyobb étkezésükkel együtt vegyék be, a 6 vagy 8 tablettát/napot kapó alanyok pedig osztott adagokat vettek be tetszőleges elosztásban étkezés közben. A dózisfüggő csökkenés a szérumfoszforban már a 7. napon megfigyelhető volt, és viszonylag stabil maradt a kezelés időtartama alatt. Az átlagos szérumfoszforszint kimutatott csökkenése a kiindulási értéktől a 4. hétig szignifikánsan nagyobb volt 6 és 8 tabletta/nap mellett, mint 1 tabletta/nap mellett (p<0,0001). A szérumfoszfor átlagos csökkenése a 4. héten 0,1 mg/dl volt 1 tablettával/nap, 1,9 mg/dl 6 tablettával/nap és 2,1 mg/dl 8 tablettával/nap.

Vashiányos vérszegénység krónikus vesebetegségben szenvedő, nem dializált betegeknél

KrX-0502-306 vizsgálat (NCT 02268994)

Az Auryxia hatékonyságát a vashiányos vérszegénység kezelésére nem dializált felnőtt CKD-s betegeknél egy 24 hetes vizsgálatban bizonyították, amely egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, hatékonysági időszakból állt, amelyet egy 8 hetes nyílt, biztonsági hosszabbítási időszak követett, amelyben a vizsgálatban maradt összes beteg, beleértve a placebocsoportot is, Auryxiát kapott. Az eGFR <60 ml/perc/1,73m² eGFR-rel rendelkező betegek, akik nem tolerálták az orális vas-kiegészítőkre adott terápiás választ vagy nem volt megfelelő terápiás válaszuk, Hgb ≥ 9,0 g/dl és ≤ 11,5 g/dl, szérumferritin≤ 200 ng/ml és TSAT ≤ 25%, bekerültek a vizsgálatba. A betegeket randomizálták az Auryxia (n=117) vagy placebo (n= 117) kezelésre. Az Auryxia vagy a placebo adagolását napi 3 tablettával kezdték meg étkezés közben. Az adag titrálása a 4., 8. és 12. héten a randomizált időszakban, valamint a 18. és 20. héten a biztonságossági hosszabbítási időszakban a Hgb-válasz alapján történhetett. Orális vagy intravénás vas, eritropoiesist serkentő szerek (ESA-k) alkalmazása a vizsgálat során soha nem volt megengedett.

A betegek átlagéletkora 65 év volt (26 és 93 év között); 63%-uk nő volt, 69%-uk kaukázusi, 30%-uk afroamerikai és <2%-uk egyéb fajú.

A fő hatékonysági eredménymutató azon alanyok aránya volt, akik a kiindulási érték és a 16 hetes randomizált időszak vége között bármely időpontban legalább 1,0 g/dl Hgb-növekedést értek el.

4. táblázat: Az Auryxia hatékonysága krónikus vesebetegségben szenvedő (nem dializált)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	Placebo (N=115)	p-érték
A hemoglobinszint > 1 %-os növekedést elérő betegek aránya.0 g/dl bármely időpontban a 16 hetes randomizált időszak alatt	52%	19%	<0,001

A 16 hetes randomizált időszak alatt az Auryxia karban a betegek 49%-a, a placebo karban a betegek 15%-a (p <0.001) hemoglobinszintjének átlagos változása a kiindulási értékhez képest ≥ 0,75 g/dl bármely 4 hetes időszak alatt, feltéve, hogy a 4 hetes időszak alatt legalább 1,0 g/dl-es növekedés történt. Az Auryxia-karban a 16 hetes randomizált időszak alatt az átlagos hemoglobin (0,75 ± 0,09 g/dl), a szérumferritin (163 ± 9 ng/ml) és a transzferrin-szaturáció (18 ± 1%) növekedését figyelték meg a kiindulási értékhez képest.

.