Az allopregnanolon szerepe a depresszióban és a szorongásban

A neuroaktív szteroidok, mint például az allopregnanolon, nemcsak transzkripciós faktorokként működnek a génexpresszió szabályozásában az 5-α pregnán-szteroidokká történő intracelluláris visszaoxidációt követően, hanem a specifikus neurotranszmitter-receptorokkal való kölcsönhatások révén a neuronális izgathatóságot is módosíthatják. Különösen a progeszteron egyes 3α-redukált metabolitjai, mint a 3α,5α-tetrahidroprogeszteron (allopregnanolon) és a 3α,5β-tetrahidroprogeszteron (pregnanolon) a GABA(A)-receptor komplex erős pozitív alloszterikus modulátorai. Az utóbbi években intenzíven tárgyalták, hogy a neuroszteroid-bioszintézis downregulációja a szorongásos és depressziós zavarok kialakulásának egyik lehetséges okozója. Az allopregnanolon csökkent szintjét a perifériás vérben vagy az agy-gerincvelői folyadékban összefüggésbe hozták a major depresszióval, a szorongásos zavarokkal, a premenstruációs diszfóriás zavarral, a skizofrénia negatív tüneteivel vagy az impulzív agresszióval. Az allopregnanolonnak az érzelmek szabályozásában betöltött jelentősége és terápiás alkalmazása a depresszióban és a szorongásban nemcsak GABAerg mechanizmusokat foglalhat magában, hanem valószínűleg a neurogenezis, a myelinizáció, a neuroprotekció és a HPA tengely működésére gyakorolt szabályozó hatásokat is. Bizonyos farmakokinetikai akadályok korlátozzák a természetes neuroszteroidok terápiás alkalmazását (alacsony biológiai hozzáférhetőség, oxidáció ketonokká). A szintetikus neuroaktív szteroidokat eddig nem sikerült a szorongásos zavarok vagy a depresszió kezelésében meghonosítani. A neuroszteroidogenezisben fontos transzlokátorfehérjét (18 kDa) (TSPO) azonban potenciális új célpontként azonosították. A TSPO ligandumok, mint például az XBD 173, fokozzák a neuroszteroidogenezist, és kedvező mellékhatásprofil mellett szorongásoldó hatásúak.