Az AMPAKINE vegyületek a légzésdepresszió új potenciális kezelési módja

A gyógyszer okozta légzésdepresszió a fájdalomcsillapító, hipnotikus és altatószerek által okozott életveszélyes állapot. Bár ez az egyik vezető halálozási ok a visszaélésszerűen alkalmazott gyógyszerek egyes osztályainak túladagolása miatt, a légzésdepresszió normál, orvos által felügyelt eljárások során is előfordul, például sebészeti érzéstelenítés, műtét utáni fájdalomcsillapítás, valamint a rák, balesetek vagy betegségek okozta fájdalom normál ambuláns kezelésének eredményeként.

A gyógyszerekkel kapcsolatban előforduló nemkívánatos események többsége az adag beállításának időszakában, két vagy több központi idegrendszeri depresszáns együttes szedésekor, vagy amikor a betegek az orvos által felírt gyógyszereket az orvos által nem tervezett módon szedik.

Noha a vényköteles gyógyszerek által okozott összes nemkívánatos gyógyszeres eseménynek csak 0,5-1,2%-a légzőszervi jellegű, ezek a súlyos mellékhatások a gyógyszer okozta halálesetek 25%-30%-át teszik ki. Az opiátok és a barbiturátok az elsődleges gyógyszerosztályok, amelyek felelősek ezekért a hatásokért. Az opiátok közé tartoznak a standard fájdalomcsillapító gyógyszerek, a morfium, a fentanil és a kodein, valamint a rokon termékek, a vicodin, a hidrokodon és az oxycontin. A barbituátok közé tartoznak a nyugtató hatású amobarbitál, aprobarbitál, butabarbitál, pentobarbitál és mások. Az alvászavarok egy másik gyakori hajlamosító tényezője a légzésdepressziónak, ebben az esetben alvási apnoe néven ismert.

Az ópiátok okozta légzésdepresszió ellensúlyozásának jelenleg egyetlen módja az ópiátreceptor-antagonisták, az ópiátanalgézia hatékonyságát blokkoló gyógyszerek adása. Bár ez a megközelítés megelőzheti a súlyos mellékhatást vagy akár a halált, drámaian csökkenti a súlyos fájdalom kezelésére beadott gyógyszerek hatékonyságát.

Az Albertai Egyetem (Edmonton, AB) és a Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) kutatói úgy vélik, hogy az AMPAKINE gyógyszerek védelmet nyújthatnak a gyógyszer okozta légzésdepresszióval szemben, ugyanakkor lehetővé teszik, hogy a nyugtató vagy fájdalomcsillapító továbbra is a rendeltetésének megfelelően hasson.

A vizsgálatban vizsgált gyógyszer az AMPAKINE vegyületek néven ismert új molekulaosztályba tartozik, amelyet a kaliforniai Irvine-ban található Cortex Pharmaceuticals, Inc. fejleszt. Az AMPAKINE vegyületek az agy leggyakoribb gerjesztő receptorára, az AMPA “glutamát típusú receptorra” hatnak, amelyről rágcsálómodellekben kimutatták, hogy fokozza az agy saját fehérjéjét a memóriamechanizmusok korral összefüggő hiányosságainak javítására. Főemlős modellekben az AMPAKINE vegyületek megismételték a rágcsálókon végzett vizsgálatokat, és a figyelemhiányos hiperaktivitási zavarban szenvedő felnőtt betegeknél jelentős klinikai és statisztikai javulást figyeltek meg a figyelem fokozásában és a hiperaktivitás csökkentésében. Az U. Alberta kutatásai bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy az AMPAKINE egy másik fontos indikációja a légzésért felelős pre-Botzinger komplexnek nevezett primitív agyi területek stimulálása, anélkül, hogy mellékhatásokat okozna. A pre-Botzinger-komplexum a légzéssel kapcsolatos oszcillációkat generált, amelyek hasonlóak a teljes agytörzs által in vitro generáltakhoz, valamint feszültségfüggő pacemaker-szerű tulajdonságokkal rendelkező neuronokat, amelyeket ebben az agyi régióban azonosítottak.

Egy 2006-ban publikált tanulmányban Dr. John J. Greer az U. Alberta egyetemről kimutatta, hogy bizonyos AMPAKINE vegyületek fokozzák a légzési hajtást és a légzés ritmusát a pre-Botzinger Komplexet tartalmazó agytörzs szintjén laboratóriumi patkányokban, amelyek légzési sebességét szándékosan elnyomták központi idegrendszeri depresszánsok beadásával.

Dr. Greer megállapította, hogy az ilyen szerek által kiváltott légzésdepresszió visszafordítható vagy megelőzhető a kísérleti állatokban egy kísérleti AMPAKINE hatóanyaggal, a fájdalomcsillapítás vagy a szedáció csökkenése nélkül.

Greer és munkatársai patkányokat kezeltek az Egyesült Államokban gyakran felírt opioid fájdalomcsillapító fentanillal vagy a barbiturát szedatív fenobarbitállal. Greer a pletizmográfiának nevezett technikát használta, amely a test egészén belüli véráramlást méri, hogy meghatározza a gyógyszerek által okozott légzési zavarok mértékét. Amikor a bedrogozott patkányokat az AMPAKINE-nal kezelték, a légzési zavarok gyorsan megszűntek. A gyógyszer mind az újszülött, mind a felnőtt patkányoknál működött. Érdekes módon a gyógyszer önmagában nem befolyásolta a véráramlást a nyugtató gyógyszerekkel nem kezelt állatokban, és a gyógyszer beadása sem okozott észrevehető ébredést az állatokban.

Greer az American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 2006. szeptember 20-i számában megjelent tanulmányában arra a következtetésre jutott, hogy a CX546, “hatékonyan visszafordítja az opioidok és barbiturátok által kiváltott légzésdepressziót anélkül, hogy a fájdalomcsillapító választ visszafordítaná”.

“Ezek az eredmények megnyitják annak a reális lehetőségét, hogy egy ampakin vegyületet kombináljanak az általánosan felírt barbiturátokkal vagy opiátokkal, hogy csökkentsék az életveszélyes légzésdepresszió kialakulásának valószínűségét” – magyarázta Roger G. Stoll, Ph.D., a Cortex elnöke, elnöke és vezérigazgatója.

A Cortex Pharmaceuticals szabadalmi licencszerződést kötött az Albertai Egyetemmel az AMPAKINE vegyületek ezen új légzéscsillapító alkalmazásáról. A licenc feltételei szerint a Cortex számos új, alacsony és magas hatású AMPAKINE vegyületet fog értékelni egy sor új légzőszervi alkalmazáshoz, mint például az ópiátok és barbiturátok által kiváltott légzésdepresszió kezdeti és más, egy későbbi időpontban megnevezendő alkalmazásokhoz. Cserébe a Cortex meg nem nevezett előzetes kifizetést, mérföldkő-kompenzációt és a légzésdepresszióval kapcsolatos bármely terápiás és/vagy profilaktikus indikációra jóváhagyott konkrét AMPAKINE gyógyszerek forgalmazásából származó jogdíjakat biztosít az egyetemnek. Dr. Greer, aki sikeresen benyújtott egy szabadalmat az AMPAKINE gyógyszerek e légzési indikációkban való alkalmazására, több éves kutatási támogatási finanszírozást kap a Cortex-től.

A Cortex a neurológiai és pszichiátriai rendellenességek új gyógyszeres terápiáira összpontosít. Vezető vegyületei az ampakinek két osztályába tartoznak, amelyek az agy AMPA-receptorán fejtik ki hatásukat. Az agyi elektromos aktivitást kezelő neuronok mintegy 85%-a ezen a receptoron keresztül teszi ezt, amely a glutamát neurotranszmitter forgalmát szabályozza. Az ampakin molekulák az AMPA-receptorhoz kötődve hosszabb ideig nyitva tartják annak glutamátcsatornáját, ezáltal több glutamátot engednek be a sejtbe. Ennek eredményeképpen az ampakinok az agysejtek közötti kapcsolatokban a jelek felerősödését okozzák.

E kapcsolatok elvesztése részben felelős lehet az Alzheimer-kórban, neurológiai rendellenességekben, sőt az öregedés során fellépő memória- és viselkedési problémákért. A kutatási adatok arra utalnak, hogy az ampakine molekulák javíthatják a skizofréniában, a Huntington-kórban, a törékeny X-szindrómában és a Rhett-szindrómában szerepet játszó neurotranszmitterhiányt.

A Cortex az AMPAKINE gyógyszerek két osztályát fejleszti: Alacsony és magas hatású vegyületek. , A CX717 egy példa az alacsony hatású AMPAKINE gyógyszerekre, amely jelenleg humán klinikai vizsgálatokban van, és a magas hatású molekulák, amelyek jelenleg a vezető optimalizálásban vannak, és jelenleg transzgenikus állatmodellekben tesztelik őket különböző neurodegeneratív betegségekben. Az AMPAKINE gyógyszerek két osztálya az AMPA_típusú glutamátreceptor különböző kötőhelyein működik.

A Cortex több vezető gyógyszeripari vállalattal kötött partnerséget az ampakinek specifikus terápiás alkalmazásával kapcsolatban. A vállalat szövetséget kötött az Organon Biosciences-szel (amely hamarosan a Schering-Plough része lesz) a skizofrénia és a depresszió AMPAKINE -alapú kezelésére, valamint a Les Laboratoires Servier-vel.

Az AMPAKINE gyógyszerek vizsgálata a légzésdepresszióban új fejezetet nyit a terápiák ezen osztályának fejlesztésében, és potenciálisan jelentős áttörést jelenthet a fájdalomra, fájdalomcsillapításra és nyugtatásra szolgáló gyógyszerek alkalmazásának módjában. “Az ampakinok lehetővé tehetik az ópiát analgetikumok és a barbiturát szedatívumok – a központi idegrendszeri gyógyszerek két fontos osztályának – nagyobb biztonságát és hatékonyabb használatát” – jegyzi meg Dr. Stoll a Cortex-től –

.”