Az antimikrobiális töréspontok kidolgozása

A globális konszenzus megteremtése az antimikrobiális töréspontok tekintetében az antibiotikum-rezisztencia elleni küzdelem érdekében a jövőbeli gyógyszereknél.

Az Egészségügyi Világszervezet szerint “versenyt futunk az idővel az új antibiotikumok kifejlesztésében”, mivel nagyon kevés antibiotikum van gyógyszerfejlesztés alatt. Ennek oka lehet, hogy kifogytunk az ötletekből, vagy mert a befektetés megtérülését rossznak tartják. Ráadásul az a sebesség, amellyel a baktériumok új rezisztenciát fejlesztenek ki, bárkinek a lelkesedését lelohaszthatja. Ez, párosulva a rezisztens baktériumok országok közötti globális terjedésével, azt jelenti, hogy most olyan helyzettel állunk szemben, amely azonnali reakciókat követel a kormányoktól.

Az elmúlt három évtizedben nem fedeztek fel új antibiotikum-osztályokat. Az antimikrobás szerek már ismert csoportjainak új tagjait fejlesztették ki, és ezek közül néhányat béta-laktamáz gátlókkal kombináltak. A folyamatban lévő globális erőfeszítések középpontjában a rezisztencia meghatározásának egységesítése áll minden egyes releváns antimikrobiális szer és faj esetében.

Antimikrobiális töréspont

Az elmúlt 15 év során a mikrobiológusok és fertőző betegségek specialistáinak európai közössége közös töréspontokat határozott meg Európa számára. Az antimikrobiális töréspont egy szer elfogadott koncentrációja, amelynél a baktériumok kezelhetők, illetve nem kezelhetők a szóban forgó antimikrobiális szerrel. Ez a határérték a fogékony baktériumok kezeléséhez szükséges dózishoz kapcsolódik. Lényegében a töréspont egy ember által meghatározott vagy inkább eldöntött koncentráció, amely megfelel a releváns fertőzésekben a baktériumok szaporodásának gátlásához szükséges dózisnak.

A tipikus töréspont S≤1 és R>4 mg/L, amit úgy kell értelmezni, hogy minden, aminek a minimális gátlási koncentrációja (MIC) 1-nél kisebb vagy egyenlő, “fogékony” kategóriába sorolandó (a kérdéses szer elfogadott standard adagjával kezelhető), és minden, aminek a MIC értéke 4 felett van, “rezisztens” kategóriába sorolandó (még a lehető legnagyobb adaggal sem kezelhető). Minden, ami a kettő között van, a “köztes” kategóriába tartozik (kezelhető a dózis növelésével). Az új rezisztencia-mechanizmusok kialakulásával az adagolási sémákat fejlesztik, és az eredetileg értékeltektől eltérő fertőzéseket vagy baktériumokat is be kell vonni. Szükség van ezeknek a töréspontoknak a felülvizsgálatára és néha felülvizsgálatára.

A legutóbbi időkig nem volt erre vonatkozó összeírásunk. Bár egyre több ország fogadja el az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) ajánlásait, még mindig sok olyan ország van, amely más rendszert használ – leggyakrabban az amerikai rendszert a CLSI-n (Clinical Laboratory Standards Institute) keresztül. Gyakorlati szinten ez azt jelenti, hogy az antimikrobiális szereknek különböző töréspontjai lehetnek a különböző országokban, ami azt jelenti, hogy egy izolált baktérium két országban is érzékenynek és rezisztensnek minősülhet egy szerre. Ha kezelni akarjuk az antibiotikum-rezisztencia problémáját, akkor globális szinten kell összehasonlítanunk a hasonló szereket. Ez az EUCAST feladata.

Az EUCAST története

A 70-es évek óta az EUCAST-hoz hasonló töréspontbizottságok az új gyógyszerek jóváhagyására irányuló szabályozási folyamatok részeként határozzák meg a fenotípusos antimikrobiális érzékenységvizsgálatok töréspontjait. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és az EUCAST standard működési eljárást (SOP) dolgozott ki az antimikrobiális érzékenységi vizsgálatok töréspontjainak meghatározására vonatkozóan. A SOP-t az új gyógyszerek értékelésére és engedélyezésére szolgáló központosított eljárás részeként vezették be az Európai Unióban.

2008-ban az európai országoknak csak 20-30 százaléka fogadta el az EUCAST irányelveit. Ez a szám 2015-re 90 százalékra emelkedett, és több Európán kívüli ország is követte a példát. Ezek közé olyan távoli nemzetek tartoznak, mint Ausztrália, Új-Zéland, Dél-Afrika és Marokkó. Az EUCAST előtt különösen bonyolult lett volna egy közös rendszer használata, mivel hét különböző rendszer volt érvényben.

Az EUCAST-ról:

• Az EUCAST a töréspontokkal és a fenotípusos in vitro antimikrobiális érzékenységvizsgálat technikai vonatkozásaival foglalkozik, és az EMA töréspontbizottságaként működik.
• AzEUCAST elsősorban a klinikai mikrobiológia területéről érkező tudósok egy csoportjából áll, akik a baktériumok és gombák érzékenységi vizsgálatának területén módszereket és töréspontokat dolgoznak ki.
• AzEUCAST egy általános bizottságból áll, amelynek tagjai valamennyi ország képviselői.
• Az EUCAST irányítóbizottsága, amely az általános bizottság képviselőiből és a terület szakértőiből áll, minden döntést előkészít, és nyílt konzultációs folyamat keretében konzultál az általános bizottsággal, az EMA-val, az ECDC-vel és a világgal.
• Az EUCAST albizottságai speciális területekkel foglalkoznak, például gombákkal, anaerob baktériumokkal, specifikus rezisztencia mechanizmusok kimutatásával stb.
• A finanszírozást az ESCMID és az ECDC biztosítja.

A töréspontok kidolgozása

A töréspontok meghatározásának folyamata egy olyan bizottság munkáján alapul, amelyet a klinikai mikrobiológia és a fertőző betegségek területén különböző háttérrel rendelkező személyek alkotnak. A paraméterek – például az antimikrobiális aktivitás, a rezisztencia mechanizmusai, a farmakokinetika és a farmakodinamika – vizsgálata és megvitatása után a klinikai eredményadatok határozzák meg a töréspontként szolgáló koncentrációt. A folyamat végén azt előzetes határértékként közzéteszik az EUCAST weboldalán, és konzultációra bocsátják. A véleményeket összegyűjtik és megvitatják, majd végül közzéteszik a végleges töréspontokat és a cáfolatokat.

Az EUCAST az EMA-val együtt mintegy 10 új hatóanyag töréspontját határozta meg, és jelenleg több, még feldolgozás alatt álló vegyülettel is foglalkozik. Az új hatóanyagok kifejlesztése során a vállalatokat arra ösztönzik, hogy a fejlesztési ciklus korai szakaszában keressék a kapcsolatot az EUCAST-tal, hogy tanácsot kapjanak az eljárással kapcsolatban. Segíthetünk az új szer fogékonysági vizsgálatához szükséges AST-anyag kifejlesztésének előkészítésében is.

Az EUCAST közelmúltbeli sikere ellenére még mindig vannak bizonytalan országok. Sok országban a laboratóriumok egyedi döntéseket hoznak, és nem ritka, hogy az országok abba a szerencsétlen helyzetbe kerülnek, hogy két rendszerrel rendelkeznek. Mivel a két rendszer nem ért egyet, különösen a régebbi szerek esetében, ez mind a betegellátás, mind a rezisztenciafelügyelet folyamatban lévő programjai szempontjából hátrányos.

Az Egyesült Királyságban a British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) nemrégiben azt ajánlotta a brit laboratóriumoknak, hogy fogadják el az EUCAST irányelveit, és tájékoztatta a laboratóriumokat, hogy a BSAC által ajánlott módszert 2015 vége után nem fogják frissíteni. Az USA-ban kétféle töréspont létezik: az FDA által a regisztrációs folyamat részeként meghatározottak és a CLSI által javasoltak. A helyzetet tovább bonyolítja, hogy az amerikai tudósok egy csoportja most az EUCAST szerves részeként dolgozik.

Mindenki egyetért abban, hogy a nemzetközi egység mindenki számára előnyös lenne. A mindennapi érzékenységi vizsgálatok elvégzéséhez, az antimikrobiális rezisztencia és a rezisztens organizmusok terjedése elleni küzdelemre irányuló erőfeszítésekhez, az új szerek és az új diagnosztikák kifejlesztéséhez nagyban hozzájárulna, ha a fenotípusos érzékenységi vizsgálatok során alkalmazandó töréspontok egységes meghatározása lenne.

A baktériumok globálisan, földrajzi határoktól függetlenül küzdenek az antibiotikumok ellen, és ugyanezt a megközelítést kell alkalmaznunk a kutatásainkban is.

Gunnar Kahlmeter az ESCMID kommunikációs tisztviselője és korábbi elnöke, valamint az EUCAST klinikai adatok koordinátora és korábbi elnöke.

Kövessen minket a Twitteren és a Facebookon a legújabb gyógyszeripari és biofarmáciai gyártási hírekért!