Az apatinib alkalmazási hatása előrehaladott rosszindulatú daganatok standard kezelésének sikertelensége esetén
A előrehaladott rosszindulatú daganatok nehezen gyógyíthatók. A legtöbb ráktípus esetében a kemoterápia még mindig az egyik első választási lehetőség a kezelésre. Néhány beteg azonban nem tudja betartani a hatékony kemoterápiás ciklust, és a kemoterápia mellékhatásai miatt a kezelés hatékonysága és az életminőség romlik. A kezelés megválasztásakor mind a hatékonyságot, mind a kezelésnek a betegek életminőségére gyakorolt hatását figyelembe kell venni az előrehaladott rákos betegek túlélési idejének meghosszabbítása és az életminőség javítása érdekében. A precíziós orvoslás fejlődésével és a rák mélyreható kutatásával a célzott terápia várhatóan új áttörési pont lesz a rosszindulatú daganatok kezelésében. Jelenleg néhány célzott gyógyszert alkalmaznak a klinikai kezelésben, és más kezelési módszerekkel kombinálva, amelyek új terápiás koncepciót biztosítanak számos rosszindulatú daganat standard kezeléséhez.
A célzott terápiák jelenleg nagy figyelmet kapnak, és az antiangiogén célzott gyógyszerek a kutatás egyik forró pontjává váltak. Az apatinib egy kismolekulás tirozin-kináz inhibitor, amely gátolja a VEGFR-2-t és kötődik a ligandumokhoz, mint például a VEGFR-2 vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorhoz, hogy gátolja a tumor angiogenezisét . A VEGFR-1-et célzó gyógyszerekhez képest a VEGFR-2-t célzó apatinib jobb antiangiogenetikai képességgel rendelkezik. Az apatinib az egyik legígéretesebb antiangiogén célpontú gyógyszer. Jelenleg az apatinibot kísérletileg tanulmányozták különböző ráktípusokban. Az eredmények megerősítették, hogy az apatinib hatékony módszer a rosszindulatú daganatok kezelésére. Az apatinib kemoterápiával vagy célzott terápiával kombinálva tovább javíthatja a klinikai hatékonyságot. Ezenkívül a kapcsolódó kísérletek azt mutatják, hogy az apatinib jobb, mint más antiangiogén gyógyszerek, és jó biztonságossággal rendelkezik. Ezért az apatinib ésszerű és hatékony a különböző előrehaladott rákos megbetegedések kezelésében.
Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság 2014-es ülésén néhány tudós beszámolt egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált III. fázisú klinikai vizsgálatról, amely az apatinibot harmadik vonalbeli kezelésként alkalmazta előrehaladott gyomorrák és gastrooesophagealis csomóponti tumorok kezelésére. Ennek eredményeként az előrehaladott gyomorrákban és gastrooesophagealis junction tumorokban szenvedő betegek medián teljes túlélési ideje (4,7 és 6,5 hónap) és PFS ideje (1,8 és 2,6 hónap) szignifikánsan hosszabb volt az apatinib csoportban, mint a placebocsoportban. Az apatinib jó hatékonyságot mutatott az áttétes, tripla-negatív emlőrák II. fázisú klinikai vizsgálataiban is, az ORR és a DCR 16,7, illetve 66,7% volt. Ezenkívül az apatinibot más daganatokban is alkalmazzák, beleértve az előrehaladott nem kissejtes tüdőrákot és az előrehaladott májrákot. Az e daganatokkal végzett II. fázisú klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az apatinib jelentősen meghosszabbíthatja a betegek PFS-ét, és hogy a betegeknél különböző ORR-eket és DCR-eket mutattak ki. Ebben a vizsgálatban a betegeknél az ORR 16,1%, a DCR 64,5%, a PFS mediánja pedig 2,66 hónap volt, hasonlóan a fenti vizsgálat eredményeihez. A többszörös előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő és a standard kezelési sémát követően sikertelenül kezelt betegek, akiket apatinabbal kezeltek, még mindig jobb eredményeket mutattak. Ezenkívül az 1-2-es ECOG-pontszámú és < 3 metasztatikus helyen lévő betegek esetében ezek az arányok magasabbak voltak, mint az ≥3-as ECOG-pontszámú és ≥3 metasztázisú betegek esetében (mindkettő P < 0,05), ami azt jelzi, hogy ezen betegek fizikai állapota javult. Minél alacsonyabb volt a tumor progressziójának mértéke, annál jobb volt az apatinib terápiás hatása.
Tanulmányok kimutatták, hogy az apatinib képes gátolni a P-glikoprotein (ATP-kötő kazettás alcsalád B tagjának 1. transzporter génje, ABCB1), a multidrog-rezisztenciához kapcsolódó fehérje 1 (MRP1) által közvetített effluxszivattyúzást, ATP-kötő kazetta C alcsalád 1. tagja transzporter gén (ABCC1), emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) és ATP-kötő kazetta G alcsalád 2. tagja (ABCG2) a szilárd tumorsejtek multidrog-rezisztenciájának visszafordítása érdekében. Ezenkívül az apatinib képes az extracelluláris jel-szabályozott kináz 1/2 foszforilációját és a protein kináz B foszforilációját is szabályozni, apoptózist indukálni és gátolni a multidrog-rezisztens HL-60 leukémiás sejtek proliferációját, és növelni a párosított doxorubicin kezelés pusztító hatását az ABCB-1 magas expressziójú leukémiás sejteken . Ebben a vizsgálatban a másod- és harmadvonalbeli kezeléssel kezelt betegek ORR-je, DCR-je és PFS-je kissé magasabb volt, mint az elsővonalbeli kezeléssel kezelteké, ami arra utal, hogy a másod- és harmadvonalbeli kemoterápiával szemben gyógyszerrezisztens betegek még mindig jó kezelési hatást érhetnek el az apatinib segítségével. A különböző kezelési sémákkal kezelt betegek között azonban nem volt szignifikáns különbség a DCR vagy a PFS ideje között (P > 0,05), ami összefügghet a kis mintanagysággal. Érdemes megjegyezni, hogy az antiangiogén gyógyszerek esetében is fennáll a gyógyszerrezisztencia problémája, ami egy bizonyos kezelési időszak után hatástalanná teheti őket. A tumor kiújulása esetén ez a hatás a tumorfüggetlen VEGFR jelátviteli útvonalaknak köszönhető, amelyeket más jelátviteli útvonalak kompenzálnak. Számos olyan klinikai vizsgálat is létezik, amelyben az apatinibot kemoterápiával próbálták kombinálni a gyógyszerrezisztencia megfékezésére.
A különböző daganattípusok közül a neuroendokrin rák viszonylag magas fokú malignitással rendelkezik, és hajlamos a kiújulásra és áttétképződésre. Jelenleg a fő kezelés a műtét. Az előrehaladott betegek viszonylag rezisztensek a kemoterápiára, ezért az octreotid és az everolimus jöhet szóba. A szunitinibet és másokat első vonalbeli gyógyszerként adják. A tanulmányban szereplő 3 neuroendokrin karcinómás beteg közül 1 betegnél a harmadik vonalbeli kezelés hatására progresszió lépett fel, és az apatinib kezelés után részleges remissziót ért el. A PFS ideje 11,5 hónap volt. A másik 2 betegnél a betegség stabil maradt, a PFS ideje > 9 hónap volt. Ez a 3 beteg továbbra is szedte a gyógyszert; 1 endometriumrákos beteg részlegesen enyhült, és a PFS ideje 4,6 hónap volt; 1 méhnyakrákos beteg szintén stabil betegséget ért el, és 6,2 hónapig fenntartotta a PFS-t; ez a beteg jelenleg fenntartó gyógyszeres kezelés alatt áll. Ez az eredmény arra utal, hogy az apatinib a fent említett daganatokban jobb eredményeket érhet el, mint más daganattípusokban. Jelenleg nincs hatékony célzott terápia a tripla-negatív emlőrákra, és továbbra is a kemoterápia a fő kezelés. A vizsgálatba 10 előrehaladott emlőrákos beteget vontak be, akik közül 7 betegnek előrehaladott tripla-negatív emlőrákja volt. Az apatinib alkalmazása után 1 betegnél részlegesen javult, 3 betegnél stabil betegséget értek el, és a medián PFS-idő 1,1 hónap volt. Így az apatinib hatékony kezelés lehet a tripla-negatív emlőrákban szenvedő, korlátozott kezelési lehetőségekkel és rossz prognózissal rendelkező betegek számára. A vizsgálatban szereplő betegségtípusok széles lefedettsége miatt az egyes betegségtípusok mintamérete kicsi volt, és az elemzés eredményeinek értéke korlátozott. A későbbi vizsgálatokban a mintaméret további bővítését lehetne fontolóra venni, vagy egyetlen betegségtípust lehetne tovább vizsgálni.
Ebben a vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a magas vérnyomás, a neutropenia és a kéz-láb szindróma voltak, hasonlóan a más irodalomban leírtakhoz . A legtöbb beteg azonban a csökkentés vagy megvonás után is képes folytatni a gyógyszer szedését, és a tolerancia jó. Betegeink közül 1 beteg, akit apatinib szedése mellett kapecitabinnal kezeltek, IV. stádiumú trombocitopénia miatt agyvérzésben halt meg. Nincs végleges alap annak bizonyítására, hogy az apatinib kemoterápiával kombinálva jobb, mint az egy hatóanyagú terápia, és szigorú klinikai vizsgálatra van szükség e kezelés hatékonyságának és biztonságosságának feltárására, valamint a kemoterápiára alkalmas csoport megtalálására.