Az apocinin, a neurodegeneratív betegségek alacsony molekulatömegű orális kezelése

Abstract

A halmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy az aktivált rezidens vagy beszivárgott veleszületett immunsejtek által szekretált gyulladásos mediátorok jelentős hatással vannak a neurodegeneratív betegségek patogenezisére. Ez azt jelentheti, hogy a neurodegeneratív betegségben szenvedő betegek számára előnyös lehet a veleszületett immunaktivitás szelektív gátlóival történő kezelés. Itt áttekintjük a Jatropha multifida gyógynövényből izolált, alapvetően nem toxikus fenolos vegyület, az apocinin terápiás potenciálját. Az apocinin a fagocita NADPH-oxidáz Nox2 szelektív gátlója, amely szájon át alkalmazható és kis dózisban is figyelemre méltóan hatékony.

1. Bevezetés

Az idősödő társadalmakban egyre gyakoribbak a neurodegeneratív betegségek. Néhány viszonylag elterjedt példa az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, és kevésbé elterjedt a Huntington-kór és a Lou Gehrig-kór (amyotrófiás laterálszklerózis; ALS). Valamennyi neurodegeneratív betegség közös jellemzője, hogy nem létezik olyan hatékony kezelés, amely megállíthatná az idegrendszeri funkciók fokozatos romlását. Megjegyzendő, hogy a klinikumban kipróbált neuroprotektív szerek egyike sem rendelkezik a tünetek ellenőrzésén túlmutató hatékonysággal.

Az utóbbi években egyre több a felismerés, hogy a rezidens vagy beszivárgott veleszületett immunsejtek gyulladásos reakciói jelentős hatással lehetnek a neurodegeneratív betegségek patogenezisére. Az egyik elismert központi szereplő a mikroglia, egy gliasejt, amely a myeloid vonalhoz tartozik, és gyakran a CNS makrofágjaként jelölik. Ez az érdekes új felismerés azt jelentheti, hogy a perifériás szervek védelmében a veleszületett immunsejtek, például a mononukleáris vagy polimorfonukleáris fagociták (illetve MNC-k és PMN-ek) citotoxikus funkciójával szemben bizonyítottan hatékony gyógyszerek a neurodegeneratív betegségek neuroinflammatorikus komponensének kezelésében is hasznosak lehetnek. Az egyik fő akadály, amelyet a gyógyszereknek le kell küzdeniük, az, hogy átjussanak a vér-agy gáton, és behatoljanak a CNS parenchimába, ahol a neurodegeneratív folyamat zajlik. Ebben az áttekintésben olyan preklinikai vizsgálatokat tárgyalunk, amelyek kiemelik az apocinin, egy kis fenolos antioxidáns potenciálját a neurodegeneratív betegségek kezelésében.

2. Apocinin, egy farmakológiailag aktív növényi fenol

Az apocinint (4′-hidroxi-3′-metoxi-acetofenon vagy acetovanillon) azonosították biológiailag aktív anyagként a Picrorhiza kurroa Royle ex Benth, az alpesi Himalájában termő évelő növény gyökerében. A gyökerekből készült kivonatokat az indiai és Srí Lanka-i ayurvédikus orvosi hagyományban a máj, a szív, az ízületek és a tüdő betegségeinek kezelésére szolgáló népi gyógyszerek készítésére használják. Laboratóriumban ellenőrzött körülmények között 95%-os etanolos gyökérkivonatot állítottunk elő, és a készítményt aktivitásvezérelt tisztításnak vetettük alá emberi polimorfonukleáris/neutrofil granulociták (PMN) oxidatív robbanásának, mint az akut gyulladás kísérleti tesztjének felhasználásával .

Az általunk használt kiolvasási teszt az emberi szérumban opsonizált zimozánnal stimulált emberi PMN által létrehozott, luminollal erősített kemilumineszcencián alapult. Az assay lényege, hogy a szérummal opszonizált élesztőrészecskék a PMN-t immunglobulinok vagy komplement faktorok felszínen exponált receptorain keresztül stimulálják. Az e receptorokon keresztül továbbított aktivációs jelek a citoplazmatikus granulumok kiürüléséhez (degranuláció) és a fagocita NADPH-oxidáz Nox2 összeszerelődéséhez vezetnek. A Nox2 enzimkomplex membránhoz kötött (, ) és citoplazmatikus (, , , és Rac2) alegységekből áll össze. Az összeszerelési folyamat magában foglalja az alegységek specifikus kinázok általi foszforilációját és tiol-hidak kialakulását. Az összeszerelt komplex elektronokat vesz fel a NADPH-tól, és ezeket a szabad molekuláris oxigénre továbbítja, ami szuperoxid-anion (; egy elektronos redukció) és hidrogén-peroxid (H2O2; két elektronos redukció) képződéséhez vezet. Mindkét oxidálószer citotoxikus aktivitással rendelkezik, amint azt különböző fajok vörösvérsejtjeinek felhasználásával ki lehetett mutatni. A PMN oxidatív robbanása erősen reaktív oxigénfajok kaszkádjából áll, amelyeket együttesen ROS-ként jelölünk (1. ábra). A nitrogén-oxiddal való reakció során az erősen citotoxikus peroxinitrit keletkezik. Fe2+ ionok jelenlétében a H2O2 erősen reaktív hidroxilgyökökké (OH-) alakul, amelyek a membránlipidek peroxidációján keresztül befolyásolják a sejtmembránok folyékonyságát. A PMN degranulációja során felszabaduló myeloperoxidáz katalizálja a H2O2 reakcióját halogenidmolekulákkal (Cl2, Br2 és J2), amelyek rendkívül toxikus hipohalogenideket (OCl-, OBr- és OJ-) képeznek. A ROS-ok a fagocitált mikrobák intracelluláris elpusztításának alapvető összetevői, de az extracelluláris miliőbe kerülve az aktivált PMN-ek szövetpusztító tevékenységének fontos közvetítői .

1. ábra

A fagocita oxidatív burst során keletkező reaktív oxigénfajok. MPO: myeloperoxidáz; NOS: nitrogén-oxid (NO) szintáz.

Elképzelhető, hogy a kémiailag összetett növényi kivonatok összetevői több szinten is zavarhatják a kiolvasási vizsgálatot, és nem specifikus hatásokat is kifejthetnek, mint például a PMN elpusztítása vagy az oxiradikálisok elszívása. Ez azt jelenti, hogy a sikeres aktivitásvezérelt tisztítást jól kell összpontosítani és gondosan ellenőrizni kell a nemspecifikus hatásokat a hamis pozitív eredmények elkerülése érdekében. Ezen akadályok ellenére sikerült kimutatnunk az apocinin rendkívül specifikus aktivitását a vizsgálatban. Megállapítottuk, hogy az apocinin metabolikusan aktiválódik egy MPO-katalizált reakcióban H2O2-vel, szimmetrikus dimert, diapocinint képezve (2. ábra). Az a megfigyelés, hogy a reakció közbenső terméke GSH-val csapdába ejthető, arra a feltételezésre vezetett bennünket, hogy a metabolikusan aktivált apocinin blokkolhatja a funkcionális Nox2-t összeállító membránhoz kötött és citoszolikus komponensek közötti tiolhidak kialakulását. Később azonban kiderült, hogy a diapocinin közvetlenül gátolja a Nox2 szuperoxid-termelését, és hogy ez a tevékenység független az MPO-tól . Az apocininnel kapcsolatban fontos felfedezés volt, hogy gátolja a PMN-ek oxidatív robbanását anélkül, hogy akadályozná a baktériumok intracelluláris elpusztítását. Ez azt jelenti, hogy az apocininnel való kezelés megakadályozhatja az aktivált PMN-ek által beszivárgott szövetek járulékos károsodását anélkül, hogy akadályozná a baktériumölő funkciójukat.

2. ábra

A mikroglia Nox2 gátlása metabolikusan aktivált apocinin által. A mikroglia sejtek receptor által közvetített aktivációja reaktív oxigénfajok termelését és a myeloperoxidáz (MPO) felszabadulását indukálja. Az apocinin MPO-katalizált reakciója H2O2-vel egy reaktív intermedier előállításához vezet, amely szabad tiolcsoportokhoz, például GSH-hoz kötődve vagy dimerizálódva stabilizálódik. A dimerikus apocinin (diapocinin) gátolja a Nox2 aktivitását.

3. Az apocinin hatékonysága AIMID állatmodellekben

Az első célbetegség, amelyben az apocinin klinikai hatását vizsgáltuk, a kollagén-indukált artritisz (CIA) WAG/Rij (RT-) patkánymodellje volt, amely az autoimmun gyulladásos betegség (AIMID) rheumatoid artritisz (RA) elfogadott preklinikai modellje. Ebben a modellben a PMN-ek egyértelműen patogén szerepet játszanak, tükrözve az RA betegek helyzetét. A patkányvizsgálatban az apocinin adagolását választottuk 0,3 és 200 μg/ml közötti dózistartományban ivóvízzel, amelyet ad libitum biztosítottunk. Megfigyeltük, hogy már a legalacsonyabb, 0,3 μg/ml-es dózisnál, ami napi 6 μg-os orális adagnak felel meg, az ízületi gyulladás szinte teljesen elnyomott volt . Az apocinin nem volt hatással a kollagénellenes autoantitest vagy az IL-6 szérumszintjére, amely fontos patogén citokin a CIA és az RA esetében, ami a betegség gyulladásos komponensének nagyfokú szelektivitására utal. Tőlünk függetlenül Hougee és munkatársai egér CIA modellben kimutatták, hogy a szájon át beadott apocinin helyreállítja a porcproteoglikán blokkolt termelését az ízületi gyulladásos ízületben . A kezelés érdekes mellékhatása, amely az apocinin erőteljes gyulladáscsökkentő hatását mutatja, a nekrotizáló bőrelváltozások drámai elnyomása volt azokon a helyeken, ahol az immunizáló antigén/CFA készítményt beadták .

Az apocinin 1990-ben történt első, erős gyulladáscsökkentőként való azonosítása óta az apocinin a neutrofilek oxidatív robbanásának elismert gátlójává vált, amint azt a perifériás és központi szerveket érintő immunmediált gyulladásos rendellenességek számos in vivo modelljében kimutatták. E felülvizsgálat szempontjából különösen fontosak a neurodegeneratív betegségek, köztük az ALS, az Alzheimer- és a Parkinson-kór modelljeiben megfigyelt ígéretes klinikai hatások. Ezekben a modellekben az apocinin antioxidáns aktivitása nem a neutrofil, hanem az “agy makrofágjaira”, azaz a mikrogliákra irányul.

4. Mikroglia

Az agyban különböző, immunfunkciókat gyakorolni képes sejttípusok találhatók, beleértve az agyhártyában és az agyi artériák és kapillárisok perivaszkuláris tereiben található asztrocitákat, mikroglia sejteket és makrofágokat . Immunfeladataik ellátásához ezek a sejtek konzervált receptorokkal rendelkeznek a patogénhez vagy károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintákhoz, amelyek aktivációs jeleket továbbítanak a sejtekhez a gyulladásos effektor mechanizmusok indukálása érdekében.

A mikroglia a központi idegrendszerben mindenütt elterjedt veleszületett immunsejtek, ahol szoros kölcsönhatásban állnak a neuronokkal, oligodendrocitákkal és asztrocitákkal. Stimulációt követően azonban csak a mikroglia szabadítja fel az MPO-t, ami az apocinin metabolikus aktiválódásához szükséges.

A mikroglia az egészséges CNS-ben elágazó nyugalmi fenotípussal rendelkezik. A korábbi elképzelésekkel ellentétben az egészséges agyban a mikroglia nem nyugalmi állapotban van, hanem rendkívül dinamikus sejtek, amelyek az extracelluláris környezet homeosztatikus felügyeletét végzik nyúlványaik kiterjesztésével és visszahúzódásával, valamint a szöveti törmelékek fagocitózisával, amelyek egyébként gyulladást okozhatnának . Aktivált mikroglia található a beteg központi idegrendszeri szövetekben, például a demyelinizált agykérgi szürkeállomány elváltozásaiban az SM agyban, az amiloid plakkok körül az Alzheimer agyban és a degenerálódó substantia nigrában a Parkinson-kórban . Bár úgy tűnik, hogy a mikroglia változatos expressziós profiljai az aktivációs állapotok széles, folyamatos spektrumát tükrözik, a spektrum két végén két aktivációs állapot ismerhető fel, amelyek megfelelnek a makrofágok számára kijelölt M1 és M2 állapotnak . A “klasszikusan aktivált” M1 mikroglia, például LPS vagy IFNγ által indukált, proinflammatorikus funkciókkal rendelkezik, amelyeket proinflammatorikus citokinek, például TNF-α, IL-1β és IL-12, valamint toxikus anyagok, például reaktív oxigén- és nitrogén speciesek kiválasztásával fejt ki. Az “alternatív módon aktivált” M2 mikroglia, amelyet például magas IL-4 vagy IL-13 szintet tartalmazó miliőben indukálnak, gyulladáscsökkentő és szövetregeneráló tevékenységet fejt ki, amelyet olyan citokinek, mint az IL-4, IL-10 vagy TGF-β, és olyan javító faktorok, mint az inzulinszerű növekedési faktor, az argináz-1 vagy a kitináz-szerű-1 közvetítenek. Nemcsak a citokin miliő, hanem a mikrokörnyezet redox állapota is, amely közvetlenül összefügg a NADPH-oxidáz aktivitással, meghatározza a mikroglia funkcionális differenciálódását M1 vagy M2 fenotípus felé .

5. Az apocinin mint a neurodegeneratív betegségek lehetséges kezelési módja

Az M1 mikroglia sejtek a Nox2 fő forrása az agyban. A ROS-t termelő aktivált Nox2 M1 mikroglia általi expressziója a mikroglia által közvetített neurotoxicitás lényeges összetevője. Az a széles körben elfogadott elképzelés, hogy a mikroglia által termelt ROS a neurodegeneratív agykárosodás fontos közvetítője, felveti a kérdést, hogy az apocinin kedvező farmakológiai profilja és alacsony toxicitása felhasználható-e neuroprotektív kezelésre. A mikroglia sejtek nemcsak Nox2-t expresszálnak, hanem MPO-t is kiválasztanak az aktiválást követően, és így potenciálisan metabolikus aktiválást fejthetnek ki az apocinin. Számos szerző számolt be az apocinin jótékony hatásáról akut neurológiai rendellenességek (modelljeire), például iszkémia, intracerebrális vérzés és stroke esetén (áttekintve: ). Milyen kilátásai vannak az apocininnek a krónikus neurodegeneratív rendellenességekben?

In vitro vizsgálatok tenyésztett mikroglia felhasználásával a Nox2-eredetű ROS-t a mikroglia proliferációjába és funkcionális polarizációjába vonták be . Lényeges megállapítás volt, hogy a Nox2 gátlása elősegíti az alternatív és gyulladáscsökkentő mikroglia aktivációt a neuroinflammáció során . Ez azt jelenti, hogy a Nox2 apocininnel történő szuppressziója helyreállíthatja a mikroglia proinflammatorikus M1 és gyulladáscsökkentő/regeneratív M2 fenotípusa közötti egészséges egyensúlyt. Mások kimutatták, hogy az apocinin csökkenti a mikroglia IL-1β, TNF-α és nitrogén-oxid termelését, megszakítva ezzel a káros aktivitás önfenntartó ciklusát. Bár az aktivált mikroglia neurodegeneratív betegségekben fellépő neurotoxikus mechanizmusa még mindig bizonytalan, az is nagy érdeklődésre tart számot, hogy az excitotoxin glutamát felszabadulásához Nox2 aktivitás szükséges, és hogy ez apocininnel gátolható. Ezek az adatok együttesen az apocinin potenciálisan előnyös szerepére utalnak a neurodegeneratív betegségekben. Valóban, az apocinin ígéretes hatásait figyelték meg néhány jelentős neurodegeneratív betegség egérmodelljében.

Amyotrófiás laterális szklerózis (ALS, Lou Gehrig-kór). Az amyotrófiás laterálszklerózis egy gyakori, felnőttkori neurodegeneratív betegség, amely a motoros neuronokat érinti. A betegség gyorsan előrehaladó mozgásszervi károsodáshoz és általában 5 éven belül bekövetkező halálhoz vezet. Míg a betegek többségénél a betegség oka ismeretlen, az esetek egy részében a betegségnek genetikai oka van, nevezetesen a szuperoxid-dizmutáz-1 (SOD1) gén mutációi. A mutáció fokozza az oxidatív stresszt a szuperoxid-anion diszregulált termelődése révén, a H2O2-re való csökkent diszmutáció miatt. A mutáns SOD1-et expresszáló asztrociták a glutamát felszívására való csökkent képességük és/vagy a neurotoxikus faktorok felszabadulása miatt kapcsolódnak az ALS patológiájához . A mutáns SOD1 szelektív csendesítése vagy a mutáns mikroglia vad típusú mikrogliával való helyettesítése a mutáns SOD1 egérmodellben határozottan a mikroglia központi patogén szerepére utal. Harraz és munkatársai orális apocinint alkalmaztak a neurodegeneráció progressziójának ellenőrzésére egy SOD1 mutáns egérmodellben, és ígéretes hatásokat figyeltek meg ; megfigyelték, hogy az apocinin ivóvízben történő adagolása jelentősen meghosszabbította a túlélést és késleltette a motoros defektusok kialakulását. Ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a szájon át beadott apocinin kellően magas koncentrációt tud kialakítani a CNS parenchimán belül a ROS-termelés neurotoxikus szintjének mérsékléséhez. Ezeket az ígéretes adatokat azonban nem sikerült reprodukálni egy másik vizsgálatban, amelyben ugyanazt a mutáns egértörzset használták.

Alzheimer-kór (AD). Az Alzheimer-kór az öregedéssel összefüggő progresszív neurológiai rendellenesség, amely visszafordíthatatlan demenciához vezet. Az Alzheimer-kór neuropatológiai jellemzői az agykéregben a rosszul összeállított és fibrilláris amiloid-β aggregátumokból álló szenilis plakkok és a tau fehérje intraneuronális csomói . A szenilis plakkok körül aktivált mikroglia sejteket találtak, amelyek neurotoxikus anyagokat, például ROS-t, NO-t és TNF-α-t termelnek. A mikroglia Nox2 aktivációjáról oligomer és/vagy fibrilláris amiloid-β által és az aktivált Nox2 expressziójáról számoltak be az Alzheimer agyban.

Lull és munkatársai az apocinint napi 10 mg/kg-os orális adagban, az ivóvízen keresztül tesztelték az Alzheimer-kór hAPP transzgenikus egérmodelljében . Megfigyelték az apocininnel kezelt egerekben a plakkok méretének jelentős csökkenését a kéregben és a hippokampuszban, valamint a mikroglia számának csökkenését a kéregben, de nem a hippokampuszban. Az AD egyik, ebben az egérmodellben megfigyelt viselkedési jellemzője, vagyis a Morris-féle vízilabirintus úszótesztben nyújtott teljesítmény, amely a hippokampuszban szervezett térbeli memóriát teszteli, azonban nem javult jelentősen a kezelés hatására. Az apocinin korlátozott klinikai hatását a modellben az okozhatta, hogy nem volt egyértelmű neuroinflammáció, míg ez az AD-betegeknél szembetűnőbb, valamint az, hogy a plakkképződés nem feltétlenül jelzi előre a kognitív hanyatlást.

Parkinson-kór (PD). A Parkinson-kór patológiai jellemzője a dopamint termelő neuronok progresszív degenerációja a substantia nigrában (SN), a középagy alján található pigmentált struktúrában. A dopamin felszabadulásán keresztül az SN központi szerepet játszik a különböző neurológiai funkciók koordinálásában, beleértve a jutalmazást, a függőséget és a mozgást. Ez utóbbi funkció különösen zavart szenved Parkinson-kórban. A dopaminveszteség kompenzálására a dopamin metabolikusan stabil prekurzorát (L-DOPA) adják, ami a betegek jelentős részénél a hiperkinetikus szindróma néven ismert tipikus önkéntelen mozgásokat okoz. Míg a (sporadikus) Parkinson-kóros betegek túlnyomó többségénél a betegség oka nem ismert, egy kis részüknél genetikai okot találtak, nevezetesen több gén, köztük az alfa-szinuklein, a parkin, a leucinban gazdag ismétlődő kináz 2, a PTEN-indukált putatív kináz 1 és az ATP13A2 mutációit. Az a megfigyelés, hogy az MPTP-vel szennyezett heroint használóknál PD-tünetek alakultak ki, lehetővé tette egy klinikailag releváns állati PD-modell létrehozását. Miután az MPTP az asztrocitákban a monoamin-oxidáz B által MPP+-vá alakul, az MPP+ a specifikus dopamin-transzporteren keresztül történő felvétel révén a dopaminerg sejtekben koncentrálódik, ahol blokkolja a mitokondriális légzési lánc I. komplexét. Az ebből eredő redox stressz többek között a sejtek Ca2+ -szintjének diszregulációját okozza, ami sejthalálhoz vezet. Az ALS-hez és az Alzheimer-kórhoz hasonlóan a Parkinson-kórban is a neurodegeneráció a mikroglia Nox2 aktivációjával hozható összefüggésbe, amely feltehetően jelentősen hozzájárul a patogén folyamathoz .

Gao és munkatársai egy in vitro rendszer segítségével kimutatták, hogy a mikroglia Nox2 által generált ROS fokozza a dopaminerg neuronok MPP+ iránti érzékenységét. Az apocinin kedvező hatását mutatták ki a mikroglia által közvetített neurotoxikus hatásokra a Parkinson-kór egérmodelljében .

6. Az apocinin hatása egy nem emberi főemlős Parkinson-kór modellben

A közönséges marmosetek, egy kis testű neotrópusi főemlős kis dózisú MPTP ismételt beadása olyan neurológiai betegséget vált ki, amely a klinikai és neuropatológiai megjelenés szintjén nagyon hasonlít a Parkinson-kórhoz . Ezt az MPTP-modellt 5 marmoset-ikrekben használtuk fel annak vizsgálatára, hogy az orális apocinin egy magasabb fajban is hatásos-e . Az orális beadáshoz az apocinint arab rágógumiban oldottuk fel; minden ikerpár egyik testvérének apocinint tartalmazó rágógumit adtunk, a másiknak pedig csak a rágógumit. Az apocinin kezelés (100 mg/kg, TID) egy héttel az MPTP-vel (1 mg/kg, szubkután injekcióval 8 napon keresztül) történő PD-indukció előtt kezdődött. Az apocinin korlátozta a parkinsonos szindrómával járó tipikus testsúlycsökkenést. Az apocininnel kezelt majmok motoros funkciója is javult, ami az apocinin parkinsonellenes hatékonyságára utal. Ezenkívül az apocinin hatására nőtt a túlélő dopamin neuronok száma, ami neuroprotektív hatásra utal. Figyelemre méltó, hogy az apocinin hasonló molekulaszerkezettel rendelkezik, mint a homovanillinsav (HVA), a dopamin egyik metabolitja. Az apocinin Parkinson-kórban kifejtett védőhatásának magyarázata a természetesen rendelkezésre álló o-metoxicatechol HVA csökkent szintjének kompenzálásával is összefügghet.

7. A humán betegek kezelésének perspektívája

Az apocinin potenciálisan vonzó orális prodrug, mivel alacsony általános toxicitása és az a tény, hogy specifikus antioxidáns hatása az MPO-t felszabadító fagocita sejtek által kiváltott metabolikus aktiválás után jön létre. Az apocinin biztonságossági adatai ritkák, de a rendelkezésre álló adatok alacsony toxicitást és nagy stabilitást mutatnak (részben áttekintve: ). A szájon át történő adagolást követő LD50 értéket egereken 9 g/kg-ra becsülték. Patkányoknál a 120 mg/kg-os intraperitoneálisan beadott apocinin kb. 80%-a változatlan formában visszanyerték a 20 órával később gyűjtött vizeletmintában. Egerekben 420 mg/kg apocinin intravénás adagja a toxicitás minimális jeleit okozta .

Tudomásunk szerint az apocinint nem vizsgálták humán neurodegeneratív betegségben szenvedő betegeken. Peters és munkatársai azonban értékelték az inhalált apocinin terápiás potenciálját a gyulladásos tüdőbetegség modelljeként használt asztmás betegek ózon által kiváltott metakolinra való hörgő hiperreaktivitására . A szerzők ki tudták zárni az apocinin által okozott ózonpucolást, és arra a következtetésre jutottak, hogy a hatás a tüdőbe az ózonexpozíció hatására beszivárgó PMN-ek és eozinofilek ROS-termelésének mérséklése.

A jelen áttekintésben tárgyalt egérvizsgálatok azt mutatják, hogy az orális úton beadott apocinin alacsony dózisban elegendő koncentrációban jut el a CNS parenchimába ahhoz, hogy gátolja a mikroglia oxidatív burstját és gátolja a neurodegenerációt. Figyelembe véve a nagyon alacsony szisztémás toxicitást és az apocinin rendkívül specifikus hatásmódját, vonzó perspektíva lenne a terápiás értékének tesztelése humán neurodegeneratív betegségekben.

Érdekütközések összeférhetetlensége

A szerzők kijelentik, hogy a cikk publikálásával kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak Henk van Westbroek úrnak (BPRC) a mű elkészítéséért.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak Henk van Westbroek úrnak (BPRC) a mű elkészítéséért.