Az APOE4 összefügg az Alzheimer-kóros betegek kognitív és patológiai heterogenitásával:

Úgy tűnik, hogy az APOE4+ AD-betegek nem különböznek a kognitív hanyatlás általános arányában az APOE4- AD-betegekhez képest

Bár az APOE4+ és az APOE4- betegek közötti heterogenitás az APOE4+ vs. APOE4- AD betegek közötti heterogenitás egy kevéssé vizsgált jelenség, az egyik kérdés, amelyet az évek során többször vizsgáltak, az, hogy az APOE4+ AD betegeknél gyorsabb-e a kognitív hanyatlás üteme, mint az APOE4- AD betegeknél. E vizsgálatok eredményei azonban kifejezetten vegyesek. Míg számos csoport arról számolt be, hogy az APOE4+ AD-betegek valóban gyorsabb kognitív hanyatlást tapasztalnak, mint az APOE4- AD-betegek, más vizsgálatok vagy nem mutattak ki APOE genotípushoz kapcsolódó különbségeket az AD-betegek kognitív hanyatlásának ütemében, vagy lassabb kognitív hanyatlást az APOE4+ és az APOE4- AD-betegek között (1. táblázat).

Általánosságban ezek az eltérések az APOE4+ vs. APOE4- AD-betegek kognitív hanyatlásának jelentett aránya között rávilágítanak arra, hogy milyen nehéz konszenzusra jutni egyetlen tulajdonság, például az APOE genotípusának az AD általános megjelenéséhez való hozzájárulását illetően. Ezt a nehézséget fokozza, hogy az ebben az áttekintésben idézett tanulmányok mindegyike különböző módszereket alkalmaz az elemzéshez, és az általuk vizsgált betegpopulációk demográfiai jellemzői gyakran nagyon eltérőek. Amint azt a “Bevezetés” fejezetben tárgyaltuk, az APOE4-hordozók körében az életkor, a nem és az ősi háttér közötti különbségekről ismert, hogy befolyásolják az Alzheimer-kórra való hajlamot; ezért valószínű, hogy ezek a különbségek az APOE4-hordozók körében is befolyásolják az Alzheimer-kór megjelenését. Továbbá az általunk idézett tanulmányok némelyikében a szerzők viszonylag kis számú AD-beteget használtak fel az elemzéshez; emiatt lehetséges, hogy a II. típusú statisztikai hibák befolyásolhatják az e szerzők által közölt következtetéseket (azaz a tanulmány kis mintanagysága azt eredményezhette, hogy az APOE-genotípus-csoportok között nem észleltek különbséget, még akkor sem, ha tényleges különbségek vannak).

Azt is meg kell jegyezni, hogy az APOE-genotípus AD megjelenésére gyakorolt hatását vizsgáló tanulmányok nagy része “valószínűsíthető” AD-betegekre összpontosított. A valószínűsíthető AD-t standardizált kognitív szűrőeszközök és robusztus neuropszichológiai tesztek segítségével osztályozzák, és szigorú kritériumokat kell követniük, például a NINCDS-ADRDA munkacsoport által 1984-ben leírtakat, vagy a NIA-AA munkacsoport által 2011-ben leírt frissített kritériumokat. A kognitív profilok önmagukban történő felhasználása (vagy hasonlóképpen a patológiai markerek önmagukban történő felhasználása) azonban nem adhat 100%-os biztonsággal diagnózist az Alzheimer-kórról. Ezen információk ismeretében lehetséges, hogy az ebben a felülvizsgálatban idézett tanulmányokban szereplő néhány valószínűsíthető AD-beteget tévesen diagnosztizáltak. Nevezetesen arról számoltak be, hogy az APOE4-es egyének alkotják az AD-diagnózisú betegek többségét, akikről később PET vagy boncolás során kiderül, hogy Aß-negatívak. Emiatt lehetséges, hogy az, hogy e tanulmányok némelyikében kizárólag a valószínűsíthető AD-diagnózisra támaszkodtak, I. típusú statisztikai hibákat eredményezhetett, amelyek befolyásolhatják a megállapításaikat (azaz a nem AD-betegek esetleges bevonása a tanulmányba, különösen, ha ez az APOE4-es egyénekre volt súlyozva, azt eredményezhette, hogy az APOE genotípusú csoportok között jelentős különbségeket figyeltek meg, még akkor is, ha ilyenek nem léteznek). Az ilyen tanulmányok kizárása helyett azonban úgy döntöttünk, hogy bevonjuk őket, de az adatok általános, kvalitatív értékelésénél figyelembe vesszük korlátaikat.

Az APOE4-nek az Alzheimer-kórban bekövetkező kognitív hanyatlás ütemére gyakorolt hatását illetően a fent felsorolt tanulmányok közötti demográfiai és módszertani különbségek értékelése némi tisztánlátást biztosít. Például számos ilyen tanulmányban a szerzők viszonylag kis számú AD-beteghez jutottak hozzá. Az eredmények értékelésének egyik lehetséges megközelítése ezért az, hogy csak a viszonylag nagy számú résztvevővel rendelkező tanulmányokra összpontosítunk. Érdekes módon, ha csak azokat a tanulmányokat vesszük figyelembe, amelyek megfelelnek az n > 100 AD-beteg konzervatív küszöbértékének, akkor három olyan tanulmány van, amely gyorsabb kognitív hanyatlásról számolt be az APOE4+ és az APOE4- AD-betegek között, négy, amely nem jelentett különbséget, és csak egy, amely lassabb kognitív hanyatlásról számolt be az APOE4+ és az APOE4- AD-betegek között. Fontos, hogy a csoport három legnagyobb vizsgálatában – Kleiman és munkatársai 366 valószínűsíthetően Alzheimer-kórban szenvedő beteget elemeztek, Farlow és munkatársai 374 placebóval kezelt Alzheimer-kórban szenvedő klinikai vizsgálatban részt vevő személyt, valamint Aerssens és munkatársai 504 placebóval kezelt Alzheimer-kórban szenvedő klinikai vizsgálatban részt vevő személyt elemeztek – a szerzők nem találtak APOE4-hez kapcsolódó különbségeket a kognitív hanyatlás mértékében az Alzheimer-kórban. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy átfogóan elemezve az APOE4 allélt hordozó AD-betegek nem tűnnek a betegség agresszívebb formájának.

Mégis további munkára van szükség annak megállapítására, hogy az APOE genotípusnak jelentős hatása lehet-e a kognitív hanyatlás mértékére az AD-betegek meghatározott alcsoportjaiban, például egy adott korcsoporton, nemen vagy származáson belül. Például a fent említett két nagy teljesítményű vizsgálat, a Cosentino és munkatársai, valamint a Craft és munkatársai által végzett tanulmányok közül kettő a kognitív hanyatlás arányának jelentős, APOE4-hez kapcsolódó növekedéséről számolt be, amikor kifejezetten az incidens (azaz az újonnan diagnosztizált) Alzheimer-kór eseteit vizsgálták. Ez arra utal, hogy az APOE4 felgyorsíthatja a kognitív hanyatlást az Alzheimer-kór diagnózisának legkorábbi szakaszában, de ezek a hatások a betegség súlyosságának növekedésével eltűnhetnek. Ez a lehetőség összhangban lenne azzal, ami az AD diagnózisa előtt történik, ahol az APOE4 hordozók az enyhe kognitív károsodás (MCI) AD-vé való fokozott átalakulását mutatják a nem hordozókhoz képest . Hasonlóképpen, a nem demens idős APOE4-hordozókról is beszámoltak, hogy fokozott kognitív hanyatláson mennek keresztül a nem demens idős nem-hordozókhoz képest , különösen, ha ezek az APOE4-hordozók Aß-pozitívak .

Az APOE4+ AD betegek kognitív profilja amnesztikusabb, mint az APOE4- AD betegeké

Egy másik tényező, amely kritikus figyelmet érdemel, az AD kognitív megjelenésének sokrétű jellege. Az AD-betegek például nem csak a betegséggel általában összefüggésbe hozott jellegzetes amnesztikus tünetekre hajlamosak, hanem más kognitív területeken, például a végrehajtó funkciókban, a vizuospatialis képességekben és a nyelvben is hiányosságok mutatkoznak. Valóban, néhány atipikus Alzheimer-kóros betegnél különálló, nem amnesztikus kognitív fenotípusok jelentkeznek, beleértve a kortikobazális szindrómát (CBS), ahol a betegek mozgáskárosodást mutatnak; a frontális variáns Alzheimer-kór (fvAD), ahol a betegek viselkedési/végrehajtó funkciók károsodását mutatják; a logopenikus variáns primer progresszív afázia (lvPPA), ahol a betegek nyelvi károsodást mutatnak; és a hátsó agykérgi atrófia (PCA), ahol a betegek látáskárosodást mutatnak. Továbbá, még a memória átfogó fogalmán belül is jelentős összetettséget kell figyelembe venni az Alzheimer-kórban szenvedő betegek neuropszichológiai vizsgálata során. Például az azonnali felidézés, a késleltetett felidézés és a késleltetett felismerés gyenge teljesítménye általában amnéziára utal. Az azonnali és késleltetett felidézés nehézségei azonban a késleltetett felismerés csökkent teljesítményének hiányában a lexikális hozzáféréssel kapcsolatos problémákra utalnak, amely feladat jelentős homloklebenyi érintettséggel jár.

Annak felmérésére, hogy az APOE genotípus megváltoztathatja-e az Alzheimer-kóros betegek kognitív profilját, számos vizsgálatban használtak neuropszichológiai értékelő eszközöket – köztük olyan kognitív szűrőeszközöket, mint a Mini-Mental State Examination (MMSE); rövid neuropszichológiai teszteket, mint például az Alzheimer-kór értékelő skála – kognitív alskála (ADAS-Cog); vagy mélyebb neuropszichológiai teszteket, mint például a California Verbal Learning Test (CVLT) – annak érdekében, hogy a kognitív deficitek lehetséges eltéréseit az APOE4+ és az APOE4+ géncsoportok között. APOE4- AD betegek között. Érdekes módon e vizsgálatok többsége arról számolt be, hogy az APOE4+ AD betegek viszonylag kifejezettebb memóriazavarokkal rendelkeznek, mint az APOE4- AD betegek , bár néhány vizsgálat nem talált összefüggést az APOE genotípus és a memóriafunkció között. Ezen túlmenően számos ilyen vizsgálat arról is beszámolt, hogy az APOE4- AD betegek viszonylag kifejezettebb hiányosságokkal rendelkeznek a nem emlékezeti kognitív területeken, mint például a végrehajtó funkciók, a vizuospatialis képességek és a nyelv, mint az APOE4+ AD betegek , és nagyobb hatást figyeltek meg a fiatalabb APOE4- kontra APOE4+ AD betegek esetében. APOE4+ AD-betegeknél (2. táblázat).

Noha ezek a tanulmányok különböző módszertani megközelítéseket alkalmaztak, az eredmények általában összhangban voltak. Scheltens és munkatársai például négy nagy valószínűsíthető AD-kohortot egyesítettek neuropszichológiai klaszterelemzéssel, és két különböző csoportot találtak – egy memóriazavaros és egy nem memóriazavaros csoportot -, a nem memóriazavaros csoportot elsősorban fiatalabb, APOE4- AD-betegek alkották, mint a memóriazavaros csoportot . Kim és munkatársai 846 dél-koreai beteget vettek fel, akiket valószínűsíthetően Alzheimer-kórral diagnosztizáltak, és életkoruk alapján három csoportba sorolták őket (< 65, 65-74 és ≥ 75 évesek). A szerzők megállapították, hogy a fiatalabb (< 65 éves) APOE4- AD betegek rosszabbul teljesítettek a végrehajtó funkciókat érintő feladatokban a fiatalabb APOE4+ AD betegekhez képest, míg a középkorú (65-74 éves) APOE3/4 AD betegek rosszabbul teljesítettek a vizuospatialis feladatokban a középkorú APOE4/4 AD betegekhez képest, és az idősebb (≥ 75 éves) APOE4/4 AD betegek rosszabbul teljesítettek a verbális memóriában az idősebb APOE4- AD betegekhez képest . Végül Wolk és munkatársai 67 APOE4+ és 24 APOE4- beteg kognitív különbségeit hasonlították össze, akiknél enyhe AD-t diagnosztizáltak, és akiknek a liquorban lévő biomarker-profilja összhangban volt az AD-vel . Az APOE4+ AD betegek rosszabbul teljesítettek a memóriamegőrzésben, míg az APOE4- AD betegek a munkamemória, a végrehajtó funkciók és a lexikális hozzáférés tesztjeiben rosszabbul teljesítettek, de a konfrontatív megnevezésben nem.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az AD-betegek kognitív megjelenése valószínűleg eltér az APOE genotípusuk alapján, az APOE4+ AD-betegeknél viszonylag kifejezettebb amnesztikus hiányosságok mutatkoznak, mint az APOE4- AD-betegeknél, és az APOE4- AD-betegeknél viszonylag több nem emlékezeti hiányosság mutatkozik, mint az APOE4+ AD-betegeknél. Ez a következtetés összhangban van azzal a megfigyeléssel is, hogy az atipikus fenotípusú AD-betegek, mint például a CBS, fvAD, lvPPA és PCA, kisebb valószínűséggel APOE4-hordozók .

Érdekes módon az APOE4 allél birtoklását nem demens időseknél is összefüggésbe hozták a memória teljesítményének csökkenésével, valamint az amnesztikus MCI gyakoribb előfordulásával a nem amnesztikus MCI-vel szemben. Ez arra utal, hogy az APOE4 allél birtoklása fokozott memóriazavarokat okozhat az öregedéstől az Alzheimer-kórig tartó kontinuumban, bár meg kell jegyezni, hogy az APOE4-hordozókról azt is megállapították, hogy több nem Alzheimer-kóros demencia, köztük a vaszkuláris demencia (VaD) , a Lewy-testes demencia (LBD) és a frontotemporális demencia (FTD) kialakulásának fokozott kockázata is fennáll, amelyek gyakran nem túlnyomórészt amnesztikus fenotípussal jelentkeznek.

Az APOE4+ AD betegeknél a medialis temporális lebenyben több az atrófia, mint az APOE4- AD betegeknél

Az AD betegeknél megfigyelhető kognitív deficitek közvetlen következményei azoknak a kóros eltéréseknek, amelyek a betegség lefolyása során a beteg agyában jelentkeznek. Az AD patológiáját az Aß-tartalmú amiloid plakkok és a hiperfoszforilált tau-tartalmú neurofibrilláris csomók (NFT-k) jellegzetes felhalmozódása jellemzi. Az amiloid plakkok extracellulárisak és meglehetősen diffúz módon halmozódnak fel az agyban, jellemzően a neokortexben kezdődnek (Thal 1. fázis), majd az entorhinális kéreg, a hippokampusz és a szigetkéreg következik (Thal 2. fázis), és végül a szubkortikális régiókban, például a bazális előagyban és az agytörzsben halmozódnak fel (Thal 3-5. fázis) . Másrészt az NFT-k intracellulárisak, és az agyban lokálisabb és regionálisan konzervált módon halmozódnak fel, jellemzően először a transentorhinális és entorhinális kéreg régiókban fordulnak elő (Braak I-II. fázis), majd a hippokampusz és a szomszédos neokortikális régiók következnek (Braak III-IV. fázis), és végül az egész neokortexben felhalmozódnak (Braak V-IV. fázis) . Az Alzheimer-kór harmadik fő patológiai jellemzője az “agysorvadás”, amelyet a mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) során megfigyelt térfogatcsökkenés vagy agykérgi elvékonyodás mér. Általánosságban elmondható, hogy az AD-betegek agyában megfigyelt atrófia az NFT-kkel megegyező regionális útvonalon halad: a térfogatvesztés első jelei a mediális temporális lebenyben figyelhetők meg az MCI fázisában, majd a temporális lebeny neokortikális részei, a parietális lebeny, végül a frontális lebeny következik az MCI és az AD progressziója során . Az AD patológiájának e három jellegzetes vonása mellett a betegség lefolyása során egyéb fontos patológiai események is bekövetkeznek, mint a neuroinflammáció, a sejtanyagcsere hiányosságai, a kolinerg diszfunkció, az aberráns hálózati aktivitás és a cerebrovaszkuláris patológia .

Az APOE genotípusnak az AD patológiájára gyakorolt hatásait illetően az eddig közzétett legmeggyőzőbb eredmények az APOE4+ és az APOE4- AD betegeknél megfigyelt eltérő regionális agysorvadási mintázatokat írják le. Míg néhány tanulmány nem észlelt különbséget az APOE4+ és az APOE4- AD betegek között az agytérfogatban vagy az agykérgi vastagságban , a témát eddig vizsgáló tanulmányok túlnyomó többsége azt találta, hogy az APOE4+ AD betegek nagyobb volumetrikus veszteséget vagy agykérgi elvékonyodást mutatnak a medialis temporális lebenyben, mint az APOE4- AD betegek , és sokan jelentették, hogy az APOE4+ és az APOE4- AD betegek között az APOE4+ és az APOE4- AD betegek között nagyobb a különbség. APOE4- AD betegek volumetrikus csökkenést mutatnak bizonyos mediális temporális lebeny struktúrákban, mint például a hippokampusz , az amygdala és az entorhinális kéreg . Ezen túlmenően számos ilyen vizsgálat arról is beszámolt, hogy az APOE4- AD betegek nagyobb volumetrikus veszteséget vagy kérgi elvékonyodást mutatnak a frontális és parietális lebenyben, mint az APOE4+ AD betegek (3. táblázat).

Fontos, hogy számos ilyen tanulmány közvetlen összefüggést állapított meg az APOE4+ és az APOE4- AD betegek között megfigyelt regionális agyi atrófia mintázata és a kognitív profilban megfigyelt különbségek között. Például a Scheltens és munkatársai tanulmányában a szerzők négy nagy valószínűsíthető AD-kohorszból származó MRI-adatokat is elemeztek, és megfigyelték, hogy a nem memóriazavaros csoportjukban, amely az APOE4- AD-betegekkel volt gazdagabb, kevesebb hippokampusz térfogatvesztés és több hátsó kéreg térfogatvesztés volt tapasztalható, mint a memóriazavaros csoportban . A Kim et al. tanulmányban a szerzők 846 dél-koreai valószínűsíthetően Alzheimer-kóros betegüknél MRI-vel mérték az agykérgi elvékonyodást, és azt találták, hogy a fiatalabb (< 65 éves) APOE4- AD betegeknél, akik rosszabbul teljesítettek a végrehajtó funkciókkal kapcsolatos feladatokban, fokozott kétoldali agykérgi elvékonyodás volt az oldalsó frontális részen, A fiatalabb APOE4-AD-betegekhez képest az idősebb (≥ 75 éves) APOE4+ AD-betegeknél, akik a verbális memóriával kapcsolatos feladatokban rosszabbul teljesítettek, a medialis temporális területeken fokozott kétoldali agykérgi elvékonyodás volt megfigyelhető az idősebb APOE4-AD-betegekhez képest. Végül a Wolk és munkatársai által végzett vizsgálatban a szerzők MRI-vel mérték az agytérfogatot és az agykérgi vastagságot enyhe AD-betegeknél, és azt találták, hogy az APOE4+ AD-betegek, akik rosszabbul teljesítettek a memória megőrzésében, nagyobb hippokampusz térfogatvesztést mutattak, mint az APOE4- AD-betegek, míg az APOE4- AD-betegek, akik a munkamemória, a végrehajtó funkciók és a lexikai hozzáférés terén rosszabbul teljesítettek, az APOE4+ AD-betegekhez képest csökkent agykérgi vastagságot mutattak a felső parietális lebenyben, a precuneusban és a gyrus angularisban.

Úgy tűnik, hogy az APOE4+ AD-betegeknél nem magasabb az Aß-szint, mint az APOE4- AD-betegeknél

Amint fentebb említettük, az AD-betegeknél megfigyelhető regionális agyi sorvadás feltehetően az ezen agyi régiókban lévő neuronokban fokozatosan bekövetkező tau-felhalmozódás közvetlen következménye. És úgy gondolják, hogy ez a tau felhalmozódás és az NFT-k regionális progressziója valószínűleg az Aß-felhalmozódás/amyloid plakkok lerakódása után következik be, amely az AD patogenezis korai szakaszában kezdődik. Ezen információk ismeretében fontos meghatározni, hogy e két jellegzetes kórkép megjelenése heterogenitást mutat-e az APOE4+ és az APOE4- AD betegek között, és hogy ez a megjelenés hogyan függhet össze az agyi atrófia és a kognitív deficitek eltéréseivel, amelyek e betegeknél megfigyelhetők. Az Aß tekintetében jól dokumentált, hogy az APOE4 allélt hordozó egyének agyában az Aß korábban halmozódik fel, mint a nem hordozóké, és ez jóval az Alzheimer-kór kialakulása előtt történik. Jansen és munkatársai 2015-ös metaanalízise például kimutatta, hogy mire az APOE4/4-hordozók 40 évesek lesznek, körülbelül 15%-uknál már pozitív lesz az agyi Aß (PET vagy CSF segítségével kimutatható), míg ez a küszöbérték az APOE3/4-hordozók esetében 55 éves korig, az APOE3/3-hordozók esetében pedig 65 éves korig nem érhető el . Az Aß-szintek azonban már az Alzheimer-kór klinikai diagnózisa előtt elérik a platójukat, így az APOE genotípushoz kapcsolódó Aß-szintbeli különbségek várhatóan nem lesznek olyan drámaiak, ha a beteg átvált Alzheimer-kórba, mint az Aß-felhalmozódás lineáris szakaszában. Emiatt talán nem meglepő, hogy az a maroknyi vizsgálat, amely az APOE4+ és az APOE4- AD betegek Aß-szintjét hasonlította össze, ellentmondásos eredményeket mutatott: egyes vizsgálatok az APOE4+ AD betegek agyában az APOE4- AD betegekéhez képest megnövekedett Aß-szintről számoltak be, mások az Aß-szintben a két csoport között nincs változás, mások pedig az APOE4+ AD betegek agyában az APOE4- AD betegekéhez képest csökkent Aß-szintről számoltak be (4. táblázat).

Ezeket a tanulmányokat közelebbről megvizsgálva nehéz meggyőző állítást tenni arról, hogy az APOE genotípus pontosan hogyan befolyásolja az Aß-szintet vagy az amiloid plakkok eloszlását az AD-betegek agyában. Például Drzezga és munkatársai (32 közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteg), Rowe és munkatársai (53 enyhe Alzheimer-kórban szenvedő beteg) és Lehmann és munkatársai (52 valószínűsíthető Alzheimer-kórban szenvedő beteg) vizsgálatai mindegyike Pittsburgh Compound B (PIB) PET-analízist alkalmazott olyan, korban és kognitív képességekben megegyező Alzheimer-kórban szenvedő betegeken, akikről megerősítették, hogy Aß-pozitívak, de mindegyik vizsgálat más-más következtetésre jutott az APOE4+ és APOE4- AD-betegek Aß-szintjének viszonylagos mértékéről. Talán a témával kapcsolatos jövőbeli munkák több regionálisan specifikus különbséget fognak feltárni az Aß eloszlásában az APOE4+ és az APOE4- AD-betegek agyában. Erre utal a Lehmann és munkatársai által végzett vizsgálat, ahol az APOE4+ AD-betegeknél megfigyelt Aß-csökkenés elsősorban az agy jobb oldali frontotemporális régióira lokalizálódott.

Az is fontos persze, hogy az amiloid plakkok az Aß-patológiának csak az egyik megnyilvánulása, amely az agyban előfordulhat. Az Aß az artériák falában (cerebrális amiloid angiopátia; CAA) vagy a neuronok belsejében (intraneuronális Aß) is felhalmozódhat. Érdekes módon számos tanulmány arról számolt be, hogy az APOE4+ AD betegeknél gyakrabban fordul elő CAA társbetegség, mint az APOE4- AD betegeknél. Ami az intraneuronális Aß-t illeti, bár egy tanulmány arról számolt be, hogy az APOE4+ AD-betegek post mortem agyában magasabb az intraneuronális Aß szintje, mint az APOE4- AD-betegekében , sokkal több vizsgálatra van szükség, mielőtt bármilyen meggyőző kijelentést lehetne tenni ebben a témában.

Úgy tűnik, hogy az APOE4+ AD betegeknél több tau patológia alakul ki a medialis temporális lebenyben, mint az APOE4- AD betegeknél

Az Aß-hez hasonlóan számos jelentés született arról, hogy az APOE4 hordozók az AD kialakulása előtt magasabb szintű tau patológiával rendelkeznek, mint a nem hordozók, bár ez a hatás a preklinikai tau patológiára közel sem tűnik olyan erősnek, mint az APOE4 hatása a preklinikai Aß szintekre. Például egy tanulmányban, amelyben Braak és munkatársai olyan egyének boncolt agyszöveteit elemezték, akik viszonylag fiatalon (47 évesnél fiatalabb korban) érték el a Braak I. stádiumot (csak a transentorhinális kéreg), a szerzők az APOE4-hordozók arányának jelentős növekedéséről számoltak be ebben a csoportban (36%) a kontrollcsoport APOE4-hordozóinak arányához képest (16%) . Braak és munkatársai egy későbbi, általánosabb boncolási vizsgálatában azt is megfigyelték, hogy az APOE4-hordozó nők 3 évvel korábban teljesítették a Braak II. (entorhinális kéreg) és III. (hippokampusz) stádium kritériumát, mint a nem hordozók . Több újabb tanulmány is beszámolt az APOE genotípus nőkre domináns hatásáról a tau-szintre az AD diagnózist megelőzően . E tanulmányok mindegyikében a szerzők arról számoltak be, hogy az APOE4 birtoklása kifejezetten a női APOE4-hordozóknál növeli a CSF tau-szintjét, és két tanulmány arról számolt be, hogy ez az APOE4-hez kapcsolódó hatás a CSF tau-szintjére csak akkor volt jelen, amikor a nőknél pozitív volt az Aß-patológia .

Az APOE4+ vs. APOE4- AD-betegek tekintetében a tau-kórtan szintén különbözni látszik az APOE genotípus szerint, bár úgy tűnik, hogy az elsődleges különbségek itt az NFT eloszlás regionális mintázata körül forognak, szemben az általános szintekkel (5. táblázat). Murray és munkatársai például arról számoltak be, hogy amikor az AD boncolási eseteket három különböző csoportra osztották a megfigyelt NFT-patológia regionális mintázata alapján (“hippokampuszt kímélő”, “tipikus” és “limbikus domináns”), a “hippokampuszt kímélő” AD csoportban tendenciaszerűen kevesebb APOE4-hordozó volt, és a “limbikus domináns” AD csoportban jelentősen több volt a késői (65 évnél idősebb a diagnózis felállításakor) APOE4-hordozó a nem hordozókkal szemben. Bár egy újabb vizsgálat nem tudta megismételni ezt a megállapítást az atipikus megjelenés szempontjából gazdagított AD boncolási esetek csoportjában (amelyben az APOE4-hordozók alulreprezentáltak), úgy tűnt, hogy a “limbikus predomináns” AD-esetek között több APOE4-hordozó, a “hippokampuszt kímélő” AD-esetek között pedig kevesebb APOE4-hordozó van (p = 0,0992) . Érdekes módon Murray és munkatársai egy nemrégiben megjelent utólagos tanulmánya arról is beszámolt, hogy az APOE4+ “tipikus” AD betegek az APOE4- “tipikus” AD betegekhez képest több NFT patológiával rendelkeznek a Meynert-féle nucleus basalisban (nbM), az agy kolinerg innervációjának fő forrásában .

Az APOE genotípus és a tau-kórosodás közötti összefüggés élő egyénekben történő vizsgálatára a kutatók a közelmúltban kifejlesztett tau PET képalkotó ligandumokat kezdték használni az APOE4+ és az APOE4- AD-betegek tau-szintjének összehasonlítására. Ossenkoppele és munkatársai például 20 MCI-vel vagy AD-val diagnosztizált személynél a 18F-AV-1451 tau PET ligandumot alkalmazó kis tanulmányukban az APOE4+ betegek kétoldali medialis temporális és jobb temporoparietális kéregében a PET ligandum fokozott felvételét találták az APOE4-hez képest. Whitwell és munkatársai 18F-AV-1451-et alkalmazva 62 amiloid-pozitív, tipikus és atipikus AD-betegnél a tau-lerakódás vizsgálatára, a szerzők három csoportra (ECLo/CLo, ECLo/CHi és ECHi/CHi) osztották alanyaikat az entorhinális kéregben (EC) megfigyelt tau-lerakódás mennyisége alapján, összehasonlítva a teljes kéreggel (C) . A szerzők azt találták, hogy az ECLo/CHi csoportban az APOE4 gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt, ami arra utal, hogy az APOE4- AD betegeknél az entorhinális kéreg régiójában kisebb relatív tau felhalmozódás figyelhető meg, mint az APOE4+ AD betegeknél a nagy kérgi tau-terheléssel összefüggésben. Végül a Mattsson és munkatársai által végzett vizsgálatban, amelyben szintén a 18F-AV-1451 tau PET ligandumot alkalmazták, szintén MCI és AD betegek vegyes csoportján (összesen 65 beteg), a szerzők az APOE4+ betegeknél az APOE4-hez képest az entorhinális kéregben (a teljes kéreghez képest) megnövekedett tau-terhelést jelentettek, míg a parietális és occipitális lebenyben a tau-terhelés magasabb volt az APOE4- betegeknél az APOE4+ betegekhez képest .

Az APOE4+ vs. APOE4- AD-betegek tau-kórtanára vonatkozó vizsgálatok még mindig némileg előzetesek, és további munkára van szükség ahhoz, hogy biztos választ kapjunk erre a kérdésre. Konkrétan további tau PET képalkotó ligandummal végzett vizsgálatokra van szükség tiszta AD-populációban és nagyobb mintanagysággal. A témával kapcsolatos többi tanulmányhoz hasonlóan a kor, a nem és az ősi háttér tekintetében is el kell végezni a specifikus alcsoportok elemzését. E korai eredmények alapján azonban úgy tűnik, hogy az APOE4+ AD betegek viszonylag több NFT-vel rendelkezhetnek a mediális temporális lebenyben, leginkább az entorhinális kéregben, míg az APOE4- AD betegek több NFT-vel rendelkezhetnek más agykérgi régiókban, például a frontális és a parietális lebenyben.

.