Azilsartan: Jelenlegi bizonyítékok és perspektívák a magas vérnyomás kezelésében
- Abstract
- 1. Bevezetés
- 2. Az ARB-k fejlődése a hipertóniában
- 3. Azilsartan: ARB a különbséggel
- 4. Hatásmechanizmus, farmakodinamika és farmakokinetika
- 5. Összehasonlítás más szartánokkal: Klinikai bizonyítékok
- 6. Azilszartán kombinációs terápiában
- 7. Az azilsartan: A vérnyomás szabályozásán túlmutató hatások
- 8. A gyógyszer mellékhatása
- 9. Jelenlegi javallatok
- 10. Következtetés
- Conflicts of Interest
Abstract
A magas vérnyomás továbbra is globális járvány, amely hatalmas halálozási, megbetegedési és pénzügyi terhet ró az egészségügyi rendszerre. Sajnos a legtöbb magas vérnyomásban szenvedő betegnek végül két vagy több gyógyszer kombinációjára lenne szüksége a célvérnyomás (BP) eléréséhez. Ebből a célból a hatásosabb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek megjelenése örvendetes jel. Az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k) a mindennapi gyakorlatban a magas vérnyomás kezelésének sarokkövei. Az ARB-k közül az azilsartan bizonyult a legtöbb eddigi fej-fej mellett végzett vizsgálatban hatásosabbnak. Az azilszartán a legújabb, magas vérnyomás kezelésére engedélyezett ARB, amely nagyobb hatékonysággal és minimális mellékhatásokkal rendelkezik. Ez az áttekintés rávilágít az azilsartán szerepére a magas vérnyomás kezelésében a jelenlegi korban.
1. Bevezetés
A magas vérnyomás továbbra is globális egészségügyi világjárvány, amely hatalmas mortalitást és morbiditást okoz. Hozzájárul a CVD és a stroke okozta halálesetek közel feléhez . Sajnos ez már nem a nyugati világ betegsége, és Dél-Ázsiában is a lakosság közel egyharmada szenved magas vérnyomásban . A helyzetet súlyosbítja, hogy a legutóbbi NHANES adatok szerint a betegség kezelési aránya mindössze 71-80%, míg az általános ellenőrzési arány siralmas, 45-50% . Ami még fontosabb, hogy többségüknek két vagy több gyógyszerkombinációra lenne szüksége a vérnyomáscélok eléréséhez .
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS) célzó gyógyszerek a magas vérnyomás kezelésének sarokkövei. A RAAS-blokkolók közé négy molekulaosztály tartozik: az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók, az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB), a mineralokortikoid-receptor antagonista és a direkt renin-gátlók (DRI) (1. ábra). Az aldoszteronantagonistákat elsősorban a rezisztens hipertónia kezelésére tartják fenn, míg a DRI-vel végzett nagyobb vizsgálatok nem érték el az elsődleges végpontokat. Ezért a RAAS-modulátorok közé a hipertónia mindennapi gyakorlatában az ACEi és az ARB tartozik. A kedvező mellékhatásprofil miatt sok gyakorló orvos az ARB-t választja az ACEi helyett első vonalbeli terápiaként.
2. Az ARB-k fejlődése a hipertóniában
Az ARB-k az angiotenzin II 1. típusú receptor gátlásán és a RAAS-hoz társuló káros hatások csökkentésén keresztül hatnak. Az első ARB, amelyet magas vérnyomás kezelésére engedélyeztek, a lozartán volt, még 1986-ban. A Food and Drug Administration (FDA) 2018 márciusáig 8 ARB-t hagyott jóvá különböző javallatokra. Időrendi sorrendben a lista a lozartánt, a valsartánt, a kandezartánt, az irbezartánt, az eposzartánt, a telminsartánt, az olmezartánt és az azilsartánt tartalmazza, amely a legutóbbi kiegészítés (2. ábra).
Mivel az ARB-k a perifériás rezisztencia dózisfüggő csökkenését okozzák, csökkentik az aldoszteron hatását a vesére és a perifériás érrendszerre, beleértve a simaizomzat vaszkuláris tónusának csökkenését. Az ARB-ket sikeresen alkalmazzák a magas vérnyomás, a koszorúér-betegség, a szívelégtelenség, a krónikus vesebetegség és egyéb különböző állapotok kezelésében. Az angiotenzinreceptorhoz való eltérő affinitás és más mechanizmusok miatt a különböző ARB-k eltérő farmakokinetikával és farmakodinamikával rendelkeznek az emberi szervezetben. A hazánkban a magas vérnyomás kezelésére engedélyezett különböző ARB-k főbb vizsgálatai a LIFE (lozartán), a ROADMAP (olmezartán), a VALUE (valszartán) és az ON TARGET (telmiszartán) (lásd az 1. táblázatot).
|
3. Azilsartan: ARB a különbséggel
Azilsartan medoxomilt (fejlesztési kód: TAK-491) a Takeda Global Research & Development Centre, Inc. fejlesztette ki, USA-ban fejlesztette ki, és 2011 februárjában kapta meg az FDA engedélyét a felnőttek magas vérnyomásának kezelésére. Az azilsartan jelenleg világszerte engedélyezett a magas vérnyomás kezelésére, vagy prodrugként (Azilsartan medoxomil) vagy primer vegyületként.
4. Hatásmechanizmus, farmakodinamika és farmakokinetika
Az azilsartan medoxomil egy prodrug, amely a gyomor-bélrendszerben hidrolizálódik, mielőtt felszívódik a szervezetben. Az azilszartán dózisfüggő módon hat az angiotenzin II ellen. Az azilszartán egészséges személyeknek történő beadása után a plazma angiotenzin I és II koncentrációja emelkedett, a plazma renin aktivitása nőtt, míg a plazma aldoszteron koncentrációja csökkent. Az azilsartan nem okoz klinikailag jelentős hatást a szérum nátriumra vagy káliumra. Orális beadást követően az azilsartan medoxomil biológiai hasznosulása körülbelül 60%, a csúcs plazmakoncentrációt 1,5-3 órán belül éri el. Az azilsartán biohasznosulására nincs táplálékkal való kölcsönhatás .
Az azilsartán szorosan kapcsolódik a kandezartánhoz, más ARB-khez képest nagyobb hatékonysággal és hosszabb hatástartammal. Ellentétben a kandezartánnal, amelyet a jobb biológiai hozzáférhetőség érdekében szájon át kell beadni, mint a prodrugot (kandezartán-cilexetil), az azilsartán ugyanolyan hatékony, mint az észter prodrug (azilsartan medoxomil) vagy maga az elsődleges vegyület. Az azilsartan egy oxo-oxadiazol gyűrűt tartalmaz, amely egyetlen klinikailag engedélyezett ARB-ban sem található meg, ami az azilsartant kevésbé savassá és lipofilabbá teszi, mint a többit.
5. Összehasonlítás más szartánokkal: Klinikai bizonyítékok
Minden nagyobb fej-fej mellett végzett randomizált, kontrollált vizsgálat azt jelzi, hogy az azilsartan erősebb vérnyomáscsökkentő hatást mutat, mint bármely más, az osztályába tartozó gyógyszer. Ez a potenciális vérnyomáscsökkentő hatás magában foglalja a jobb klinikai szisztolés vérnyomást (SBP), diasztolés vérnyomást (DBP) és a 24 órás ambuláns vérnyomást (3. ábra, 2. táblázat).
|
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban Sica és munkatársai az azilsartan medoxomilt és a valsartánt hasonlították össze primer hipertónia esetén ambuláns és klinikai vérnyomásmérés segítségével . A vizsgálatban az azilsartan 40 mg (-14,9 mm Hg) és 80 mg (-15,3 mm Hg) szignifikánsan javította a 24 órás átlagos SBP-t, mint a valsartan (-11,3 mm Hg; ).
Bakris és munkatársai 1275 primer hipertóniás betegnél hasonlították össze az azilsartan medoxomilt olmesartan medoxomillal. Az azilsartan 80 mg (-14,6 mm Hg) szignifikánsan javította az átlagos SBP-t az olmezartánhoz képest (-12,6 mm Hg; ), míg az azilsartan 40 mg (-13,5 mm Hg) dózis nem volt rosszabb az olmezartánnál. Ebben a vizsgálatban az azilsartan jól tolerálható és hatékonyabb volt a maximális dózisban, mint az olmezartán medoxomil legmagasabb dózisa .
White és munkatársai egy kettős vak, placebokontrollos RCT-ben összehasonlították az azilsartan 40-80 mg-ot a valsartan 320 mg-mal és az olmezartan 40 mg-mal . A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az azilsartan 80 mg (-14,5) szignifikánsan jobban javította az átlagos SBP-t, mint az olmezartán (-11,7) és a valsartán (-10,2). Az azilsartan medoxomil 40 mg (-13,4 mm Hg) szintén nem volt rosszabb, mint a 40 mg olmezartán (-1,4 mm Hg).
A Rakugi és munkatársai által végzett másik RCT, amely az azilsartan 20-40 mg és a kandezartán 8-12 mg közötti összehasonlítást végezte, szignifikánsan jobb DBP-t (-12,4 vs. -9.8; ) és az SBP (-21,8 vs. -17,5; ), valamint a 24 órás ambuláns vérnyomás .
A németországi prospektív, megfigyeléses, multicentrikus EARLY regiszterben összehasonlították az azilsartánt vagy ACE-gátlót tartalmazó monoterápiában részesülő betegeket . Az eredmények azt mutatták, hogy az azilsartan medoxomil statisztikailag szignifikáns, bár kis mértékben javította a vérnyomáskontrollt. Az azilszartánt szedő betegek közül többen érték el a vérnyomáscélokat az ACE-gátlókkal szemben (61,1% vs. 56,4%; ).
Végezetül Takagi és munkatársai metaanalízist végeztek, amely 7 randomizált-kontrollált vizsgálat összesen 6152 betegét foglalta magában az azilszartánnal végzett vizsgálatokból . Az összevont elemzés szerint a 40 mg azilszartánra randomizált betegek körében a vérnyomásváltozás szignifikáns csökkenése volt tapasztalható a kontrollterápiával szemben (klinikai SBP: -Hg; 95% CI: -6,05-2,35 mm Hg; ; klinikai DBP: -2,58 mm Hg; 95% CI: -3,69 -1,48 mm Hg; ; 24 órás átlagos SBP: -Hg; 95% CI: -4,74 -1,93 mm Hg; ; és 24 órás átlagos DBP: -2,12 mm Hg; 95% CI: -2,74 -1,49 mm Hg; ). A metaanalízis arra a következtetésre jutott, hogy a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az azilsartán terápia nagyobb vérnyomáscsökkenést eredményezett.
6. Azilszartán kombinációs terápiában
A szakirodalomban kevés tanulmány áll rendelkezésre az azilszartán-alapú kombinációs terápiák összehasonlításáról, és a legtöbbjük az azilszartánt klórtalidonnal kombinálva alkalmazta. A legnagyobb ilyen vizsgálatban Cushman és munkatársai az azilszartán (40/80 mg) és klórtalidon kombinációt olmezartán (40 mg) és hidroklorotiazid kombinációval hasonlították össze . A vizsgálatba 1071, 2. stádiumú magas vérnyomásban szenvedő beteget vontak be, és 12 hét alatt értékelték az átlagos ABPM (szisztolés vérnyomás) nyomást. Az azilszartán-alapú kombinációs terápiák jobban csökkentették a szisztolés vérnyomás (ABPM) értékét, mint az olmezartán-alapú kezelések ( minden összehasonlítás esetében, 4. ábra).
A Bakris és munkatársai 609 közepesen súlyos vagy súlyos hipertóniában szenvedő betegnél hasonlították össze azilszartán plusz klórtalidon kezelést azilszartánnal és hidroklorotiaziddal . Az azilszartán dózisa 40 mg volt, míg a diuretikum adagját 12,5 mg-tól 25 mg-ig titrálták. A klinikai szisztolés vérnyomás csökkenése a kiindulási értékhez képest nagyobb volt a klórtalidon-alapú kezelésben (-37,8 mm Hg vs. -32,8 mm Hg, ).
Érdekes, hogy a vérnyomáscsökkentő hatásosság fehér és fekete bőrűeknél egyaránt fennmaradt, amint azt Ferdinand és munkatársai kimutatták . Ebben a két RCT összevont elemzésében az azilszartán-alapú kombináció és a monoterápia egyaránt jobb vérnyomás-szabályozást eredményezett mind a feketék, mind a fehérek körében, amikor az olmezartán-alapú rendszerrel állították szembe.
7. Az azilsartan: A vérnyomás szabályozásán túlmutató hatások
Az azilsartan inverz agonista hatása miatt a vérnyomás szabályozásán túlmutató potenciális hatásai közé tartozik az angiotenzin II káros hatásainak, például a szív hipertrófiájának, fibrózisának, inzulinrezisztenciájának és a koszorúér plakkok stabilizálásának javulása.
A megőrzött ejekciós frakciójú szívelégtelenségben (HfpEF) szenvedő betegeknél az azilsartan javította a bal kamra diasztolés funkciójának paramétereit . Sakomoto és munkatársai tizenöt HfpEF-es beteg vizsgálatában a mitrális gyűrű E/e’ aránya az echokardiográfián hat hónapos azilszartánkezeléssel csökkent, míg kandezartánkezeléssel nem volt változás. Ez annak ellenére volt összehasonlítható, hogy a vérnyomás csökkenése mindkét gyógyszerrel összehasonlítható volt. Az azilsartan a vizsgálatban a szívfrekvenciát is csökkentette, míg a kandezartán nem.
Az azilsartan az arteria brachialis áramlás-közvetített tágulásával értékelt endotheldiszfunkciót is jobban javította, mint az amlodipin. Egy huszonnégy hipertóniás betegből álló csoportban 3 hónapos azilszartán terápia jobb áramlás-közvetített tágulást, magasabb plazma renin aktivitást és alacsonyabb plazma aldoszteron szintet ért el . Az azilsartan terápia az artériás merevség paramétereinek javulásával is együtt járt (a carotis-femoralis pulzushullámsebességgel értékelve) 6 hónapra .
A Sezai és munkatársai által publikált CHAOS vizsgálatban az azilsartan és az olmezartan hatását vizsgálták a plazma reninaktivitásra, az aldoszteron II-re és az angiotenzinre szívműtét után esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél . A CHAOS vizsgálat az elsődleges végponton kívül másodlagos végpontként a bal kamrai tömegindexet (LVMI), a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) és a vizeletvizsgálatot is tartalmazta. A plazma reninszintje nem különbözött a csoportok között, de az aldoszteron és az angiotenzin II szintje alacsonyabb volt az olmezartán karban. Az eGFR és a vizeletvizsgálat tekintetében nem volt különbség a két csoport között. Az LVMI szignifikánsan alacsonyabb volt az olmezartán csoportban, mint az azilsartán csoportban ().
A különböző ARB-alapú kombinált terápiák közötti költséghatékonysági elemzést publikáltak . Az azilszartán plusz klórtalidon kombinációs terápia bizonyult maximális inkrementális költséghatékonyságúnak, amelyet a lozartán plusz hidroklortiazid alapú terápia követett. A nagyobb hatékonyság miatt az azilsartán-alapú csoport dominált az árnövekedés ellenére.
8. A gyógyszer mellékhatása
A klinikai vizsgálatokban megfigyelt különböző mellékhatások közé tartozik a szédülés (8,9%), a szérum kreatininszint emelkedése (3,6%), fáradtság (2%), hasmenés (2%), hipotenzió (1,7%) és szinkópa (0,3%) . Monoterápia esetén a hipotenzió volt a leggyakoribb oka a gyógyszer abbahagyásának, míg klórtalidonnal kombinálva a szérumkreatinin emelkedése és a szédülés volt a leggyakoribb ok. A gyártó által jelentett egyéb mellékhatások közé tartozik a fáradtság, izomgörcs, hányinger és a hemogram rendellenességei. A szérumkreatinin emelkedése gyakran átmeneti volt, és a vérnyomás nagymértékű csökkenéséhez kapcsolódott. Ezeket súlyosbította az idős kor (>75 év), valamint a vízhajtók együttes alkalmazása. Hasonlóan a gyártók arra figyelmeztetnek, hogy a térfogat- és sóhiányos egyének hajlamosabbak a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatásaira. A többi ARB-hez hasonlóan terhesség alatt nem adható
9. Jelenlegi javallatok
A kortárs gyógyszerek közül az ARB rendelkezik a legjobb betegelégedettségi profillal (a kezelés megszakításának legalacsonyabb aránya alapján értékelve) . Mivel számos adat igazolja az azilszartán fölényét a vérnyomás szabályozásában, ajánlható, hogy ahol a vérnyomás nem kontrollálható ARB-vel vagy anélkül alkalmazott kombinált terápiával, ott az azilszartán hozzáadása vagy más ARB-k azilszartánnal való helyettesítése elfogadható megközelítés lehet. De novo hipertónia esetén is vonzó lehetőség az azilszartán. Azon betegek esetében azonban, akiknek a vérnyomását már jól szabályozzák más ARB-k, nem feltétlenül szükséges az azilszartánra váltani. A gyógyszer első vonalbeli ARB-ként szerepel az ACC/AHA 2017-es hipertónia-irányelveiben . Az azilsartánt használták a kulcsfontosságú SPRINT vizsgálatban is, amely újradefiniálta a vérnyomáscélokat . A rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok adatai alapján az azilsartán és más ARB-k közötti dózisegyenértékűséget a 3. táblázat foglalja össze.
|
10. Következtetés
A magas vérnyomás globális járvány, amely hatalmas morbiditással és mortalitással jár. Sajnos a tudatosság és a kontroll aránya még a nyugati világban is siralmas. Az azilsartan a legújabb ARB, amely a hipertónia fegyvertárába került (5. ábra). Hatékony ARB-ként jelent meg, amely mind monoterápiában, mind kombinált terápiában jobb vérnyomás-szabályozást mutatott nemcsak más ARB-kkel, hanem más vérnyomáscsökkentőkkel szemben is. A gyógyszer első vonalbeli választássá válik azoknál a betegeknél, akiknél a kombinált terápia ellenére a vérnyomás nem éri el a célértéket. De novo hipertónia esetén gyakran az ARB az első vonalbeli választás a jobb tolerálhatóság és hatékonyság miatt. Ebben a forgatókönyvben a kezelőorvos belátása szerint bármelyik ARB-t bevetheti, de a fent tárgyalt rengeteg adat az azilszartánt vonzó első vonalbeli ARB-vá teszi.
Conflicts of Interest
A szerzők kijelentik, hogy nem állnak összeférhetetlenségben.