Bexarotén

Mi a bexarotén?

A bexarotén egy gyógyszer, amelyet elsősorban a cutan T-sejtes limfóma (CTCL) kezelésére használnak. Új-Zélandon nem áll rendelkezésre.

A bexaroténnel történő kezelés indikációi

A bexarotén (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, USA) a retinoidok rexinoidoknak nevezett alosztályának tagja, amely szelektíven aktiválja a retinoid X receptorokat (RXR), amelyek biológiai aktivitása eltér a retinsav receptorokétól (RAR). A bexarotén kapszula és a bexarotén gél a következők kezelésére szolgál:

• Felső stádiumú cutan T-sejtes limfóma (CTCL) kezelésére olyan betegeknél, akiknél a betegség más terápiák után refrakter vagy perzisztáló, vagy akik más terápiákat nem toleráltak (gél).
• Elhaladott stádiumú CTCL, amely legalább egy orális terápiára refrakter.
• Kaposi szarkóma

A bexarotén hatásmechanizmusa

A bexarotén kötődik az RXR-ekhez és aktiválja azokat, amelyek ligandum-aktivált transzkripciós faktorokként működnek, amelyek a génexpressziót szabályozzák. Ez a sejtnövekedés, az apoptózis és a differenciálódás modulációjához vezet. A bexarotén in vitro gátolja egyes vérképzőszervi (vér) és laphámsejtes (bőr) eredetű tumorsejtvonalak növekedését. Egyes állatmodellekben in vivo is tumorregressziót idéz elő. A bexarotén pontos hatásmechanizmusa a cutan T-sejtes limfóma (CTCL) kezelésében nem ismert.

A bexarotén farmakológiája

• Féléletidő: 7 óra
• Plazma csúcsidő: 2 óra
• Fehérjéhez kötött: >99%
• Metabolizmus: CYP3A4 enzimek által
• Metabolitok: 6- és 7-hidroxi- bexarotin, 6- és 7-oxo- bexarotin
• Exkréció: Epe

Bexarotén adagolása és alkalmazása

Bexarotén kapszula

Minden egyes, szájon át alkalmazandó lágyzselatin kapszula 75 mg bexarotént tartalmaz. Az ajánlott kezdő adag 300 mg/m2/nap.

• A bexarotén kapszulát napi egyszeri adagként, étkezés közben, szájon át kell bevenni, mivel a biztonságossági és hatásossági adatok az étkezéssel történő beadáson alapulnak.
• Dózismódosítási irányelvek: A bexarotén kapszula 300 mg/m2/nap dózisszintje 200 mg/m2/napra, majd 100 mg/m2/napra módosítható, vagy átmenetileg felfüggeszthető, ha a toxicitás ezt szükségessé teszi.
• Ha 8 hetes kezelés után nincs tumorválasz, és ha a kezdeti 300 mg/m2/nap dózis jól tolerálható, a dózis gondos megfigyelés mellett 400 mg/m2/napra emelhető.
• A terápia időtartama: A CTCL-ben végzett klinikai vizsgálatokban a bexarotén kapszulákat legfeljebb 97 hétig adták.
• A kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg hasznot húz belőle.

Bexarotén gél 1%

• Helyileg: A bexarotén gélt az első héten általában kétnaponta egyszer alkalmazzák az érintett területekre, majd heti rendszerességgel növelik a napi egyszeri, majd napi kétszeri, majd napi háromszori, végül napi négyszeri alkalmazásra.
• Kizárólag a bőrön alkalmazható. A Bexarotén gélt nem szabad nyálkahártyára, például szemre, orrra, szájra, ajkakra, hüvelyre, pénisz hegyére, végbélre vagy végbélnyílásra alkalmazni. Kerülje az egészséges bőrfelületekre történő alkalmazást, mert irritáció vagy bőrpír jelentkezhet.
• A kezeket a bexarotén gél használata előtt és után azonnal meg kell mosni szappannal és vízzel. Az érintett bőrfelületet bőséges gélréteggel fedje be. Hagyja megszáradni a gélt 5-10 percig, mielőtt a területet ruhával letakarja.
• A kezelt területet nem szabad letakarni, bekötözni vagy becsomagolni. Zuhanyzás vagy fürdés után várjon legalább 20 percet a helyi bexarotén alkalmazása előtt. Használjon enyhe szappant a bőr mosásakor az irritáció csökkentése érdekében. A bexarotén gél alkalmazása után legalább 3 órán keresztül kerülje a zuhanyozást, fürdést vagy úszást.

A bexarotén

• A bexarotén kapszula a legtöbb betegnél jelentős lipid-rendellenességeket (magas vérzsírokat) idéz elő. Ezeket a hosszú távú terápia során figyelemmel kell kísérni és kezelni kell. A terápia megkezdése előtt éhgyomri vérzsírmeghatározást kell végezni, majd hetente a bexarotén kapszulára adott lipidválasz kialakulásáig, ami általában két-négy héten belül bekövetkezik, és ezt követően nyolchetes időközönként. Az éhgyomri triglicerideknek normálisnak kell lenniük vagy megfelelő beavatkozással normalizálódniuk kell az orális bexaroténterápia megkezdése előtt. A hasnyálmirigy-gyulladás kockázatának csökkentése érdekében meg kell kísérelni a trigliceridszint 400 mg/dl alatt tartását. Megfontolandó a lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése a bexarotén-terápia előtt a nagy kockázatú egyéneknél.
• Ha a bexarotén-kezelés során az éhomi trigliceridek emelkednek, lipidcsökkentő gyógyszeres kezelést kell kezdeni, és ha szükséges, a bexarotén kapszula adagját csökkenteni vagy felfüggeszteni. A lehetséges gyógyszer-kölcsönhatás miatt a gemfibrozil alkalmazása bexarotén kapszulával együtt nem ajánlott. Ehelyett atorvasztatin ajánlott.
• Azokat a CTCL-ben szenvedő betegeket, akiknél a hasnyálmirigy-gyulladás kockázati tényezői (korábbi hasnyálmirigy-gyulladás, nem kontrollált hyperlipidaemia, túlzott alkoholfogyasztás, nem kontrollált diabetes mellitus, epeúti betegség, valamint a trigliceridszintet növelő vagy hasnyálmirigy-toxicitással összefüggésbe hozható gyógyszerek) általában nem szabad bexarotén kapszulával kezelni.
• A 300 mg/m2/nap szájon át szedhető bexarotén kezdeti adagját kapó CTCL-ben szenvedő betegeknél a májfunkciós tesztek (LFT) emelkedését figyelték meg. A kiindulási LFT-értékeket be kell szerezni, és az LFT-értékeket gondosan ellenőrizni kell a kezelés megkezdését követő egy, két és négy hét elteltével, és ha stabilak, a kezelés során ezt követően legalább nyolchetente. Meg kell fontolni a kezelés felfüggesztését vagy abbahagyását, ha a vizsgálati eredmények az SGOT/AST, SGPT/ALT vagy a bilirubin felső normális határértékének háromszorosát meghaladják.
• A kezelt betegek körülbelül felénél biokémiailag igazolt vagy klinikai pajzsmirigy alulműködést (pajzsmirigy alulműködést) idéz elő a bexarotén kapszula. A pajzsmirigy alapfunkciós vizsgálatokat kell végezni, és a betegeket a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni.
• A fehérvérsejtszám (WBC) meghatározását differenciáldiagnózissal együtt kell végezni a kezelés kezdetén és a kezelés alatt időszakosan.

Leukopéniát (csökkent WBC) jelentettek a 300 mg/m2/napnál nagyobb kezdeti adag szájon át szedhető bexarotint kapó betegek mintegy 43%-ánál.

• A bexarotén kapszulával kezelt, látási nehézségeket észlelő betegeket megfelelő szemészeti vizsgálatnak kell alávetni.

Fényérzékenység

A retinoidokat, mint csoportot fényérzékenységgel hozták összefüggésbe. Napégés és napfényre való bőrérzékenység formájában megnyilvánuló enyhe fototoxicitást figyeltek meg olyan betegeknél, akik orális bexarotén szedés közben közvetlen napfénynek voltak kitéve. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a bexarotén kezelés alatt minimalizálják a napfénynek és a mesterséges ultraibolya fénynek való kitettséget (beleértve a fototerápiát és a szoláriumot).

Bexarotén okozta mellékhatások

A bexarotén kapszula biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték. A 300 mg/m2/nap kezdő adaggal kezelt CTCL-ben szenvedő betegeknél a leggyakoribb, legalább 10%-os előfordulási gyakorisággal jelentett mellékhatások a következők:

• lipid-rendellenességek (emelkedett trigliceridek, emelkedett össz- és LDL-koleszterin és csökkent HDL-koleszterin)
• hipotireózis
• fejfájás
• gyengeség
• kiütés
• leukopénia, vérszegénység (alacsony fehérvérsejtszám és hemoglobin)
• hányinger
• fertőzés
• perifériás ödéma (bokaduzzanat), hasi fájdalom és száraz bőr.

A helyi bexarotinnal kapcsolatban jelentett mellékhatások (előfordulási gyakoriság >10%) a következők:

• kiütés (72%)
• viszketés / viszketés (36%)
• fájdalom (30%)
• fertőzés (18%)
• kontakt dermatitis (14%)
• fejfájás (14%) .

A helyi bexaroténnel kapcsolatos, 1-10%-os előfordulási gyakoriságú mellékhatások közé tartoztak:

• Ödéma / duzzanat (10%)
• Hyperlipémia (10%)
• Szélhűdés (6%)
• Exfoliatív dermatitis (6%)
• Leukopénia (6%), lymphadenopathia (6%), fehérvérsejt elváltozások (6%)
• Köhögés (6%), torokgyulladás (6%)
• izzadás (6%)

A bexarotén ellenjavallatai

• A bexarotén kapszula ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél ismert túlérzékenység (allergia) áll fenn a bexaroténnel vagy a készítmény egyéb összetevőivel szemben.
• Az 1%-os bexarotén géllel nem használhatók okkluzív kötések.

Kölcsönhatások

• A bexaroténnel való gyógyszerkölcsönhatások értékelésére nem végeztek hivatalos vizsgálatokat. A bexarotén citokróm P450 3A4 enzimek általi metabolizmusa alapján a ketokonazol, az itrakonazol, az eritromicin, a gemfibrozil, a grapefruitlé és a citokróm P450 3A4 egyéb gátlói várhatóan a plazma bexarotén koncentrációjának emelkedéséhez vezetnek. Továbbá a rifampicin, fenitoin, fenobarbitál és a citokróm P450 3A4 egyéb induktorai csökkenthetik a bexarotin plazmakoncentrációját.
• A bexarotin kapszula és a gemfibrozil egyidejű alkalmazása a bexarotin plazmakoncentrációjának jelentős emelkedését eredményezi, ami valószínűleg legalább részben a gemfibrozil által okozott citokróm P450 3A4 gátláshoz kapcsolódik. Hasonló körülmények között a bexarotén koncentrációját nem befolyásolja az atorvasztatinnal való egyidejű adás.

A bexarotén alkalmazása speciális populációkban

Várandósság: X. kategória

• A besszarotén kapszula magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják, ezért a kezelés nem adható terhes nőnek vagy olyan nőnek, aki teherbe kíván esni. Ha egy nő teherbe esik, miközben szájon át szedett bexarotint szed, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a nőt megfelelő tanácsadásban kell részesíteni. A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a bexarotén kapszula alkalmazása során kerüljék a teherbeesést. A terhességi tesztet (pl. szérum béta-humán koriongonadotropin, béta-HCG), amelynek érzékenysége legalább 50 mlU/L, negatívnak kell lennie az orális terápia előtt egy héttel, és a terhességi tesztet havi rendszerességgel meg kell ismételni, amíg a beteg a kezelés alatt áll.
• A terhes, esetleg terhes vagy teherbe eshet szexuális partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell használniuk a szexuális együttlét során a bexarotén kapszula szedése alatt és a gyógyszer utolsó adagját követően még legalább egy hónapig. A terápiát a normál menstruáció második vagy harmadik napján kell megkezdeni. Egy hónapnál több kapszulát nem szabad adni a betegnek, hogy a terhességi vizsgálat eredményét ki lehessen értékelni és a terhesség és a születési rendellenességek elkerülésére vonatkozó tanácsadást meg lehessen erősíteni.

Alkalmazás szoptató anyáknál

Nem ismert, hogy a bexarotén kiválasztódik-e az emberi tejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik az emberi tejbe, és mivel a szoptató csecsemőknél súlyos mellékhatások jelentkezhetnek, a szoptatás megszakításáról vagy a szájon át szedhető bexarotén abbahagyásáról kell dönteni, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya számára.

GYermekeknél történő alkalmazás

A biztonságosságot és a hatékonyságot gyermekeknél nem állapították meg.

A-vitamin-pótlás

A bexarotén és az A-vitamin kapcsolata miatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a lehetséges additív toxikus hatások elkerülése érdekében korlátozzák az A-vitamin-kiegészítést ≤15 000 NE/napra.

Cukorbetegségben szenvedő betegek

A bexarotén kapszula inzulint, inzulinszekréciót fokozó szereket (pl. szulfonilureák) vagy inzulinérzékenyítő szereket (pl. tiazolidindion-csoport) alkalmazó betegeknek történő adásakor óvatosan kell eljárni. Hatásmechanizmusa alapján a bexarotén kapszula fokozhatja ezen szerek hatását, ami hipoglikémiához (alacsony vércukorszint) vezethet.

Veseelégtelenség

Nem végeztek hivatalos vizsgálatokat veseelégtelenségben (vesebetegségben) szenvedő betegeken. A bexarotén és ismert metabolitjainak vizelettel történő eliminációja a bexarotén számára a kiválasztási útvonal kisebb jelentőségű (<1%-a a beadott dózisnak), de mivel a veseelégtelenség jelentős fehérjekötési változásokat eredményezhet, és a bexarotén >99%-ban fehérjéhez kötött, a farmakokinetika (gyógyszerkoncentráció) megváltozhat veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

A bexarotén túladagolása

Túladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalatokról nem számoltak be. A bexarotén kapszula bármilyen túladagolását a beteg által mutatott jelek és tünetek támogató kezelésével kell kezelni.