Beyond the synucleinopathies:

Az aSyn aggregáció és terjedés mechanizmusai

Az aSyn-nek a neuropathológiai komorbiditások kialakulásában játszott esetleges szerepének mérlegelése előtt fontos értékelni azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az aSyn bizonyítottan egyedül terjeszti a szinukleinopátiát. Ez a téma az elmúlt évtizedben lenyűgöző mennyiségű kutatás középpontjában állt, amelyet kezdetben az a megfigyelés inspirált, hogy az aSyn patológiája nyilvánvaló az embrionális dopamin neuronokban, amelyeket emberi PD betegek agyába ültettek be, ami ahhoz a hipotézishez vezetett, hogy az aSyn prion-szerű módon képes lehet a synucleinopathia terjedésére. Ma már rengeteg kísérleti bizonyíték áll rendelkezésre a tenyésztett sejteken végzett tanulmányoktól az állatmodellekig, amelyek azt mutatják, hogy az aSyn magok képesek neuronról neuronra terjedni, és a gazdasejt neuron aSyn-jét rosszul összeállított aggregátumokba beépíteni, ami neuronális diszfunkcióhoz és végül sejthalálhoz vezet (nemrégiben áttekintve a . Számos tanulmány, amely azt vizsgálta, hogy az aSyn képes-e patológiát beültetni a befogadó sejtekbe vagy szövetekbe, a rekombináns aSyn β-lemezekben gazdag fibrillumok szonikálásával létrehozott, félrefordult aSyn előformált fibrilláit (PFF) használta ki. A PFF-eket számos sejtvonal gyorsan felveszi kultúrában, beleértve a primer dopamin neuronokat is, és ezáltal olyan aSyn-aggregátumok képződését indukálják, amelyek számos hasonlóságot mutatnak a Lewy-testekkel, beleértve a 129-es szerinnél történő nagyfokú foszforilációt, poliubikvitinációt és a p62 koexpresszióját . Hasonlóképpen, mind a vad típusú, mind a transzgénikus állatok PFF-ekkel történő beoltása a szinaptikusan kapcsolódó hálózatokban kiterjedt szinukleinopátia, neurodegeneráció és viselkedési deficitek kialakulásához vezet (áttekintve: . Más vizsgálatok hasonló hatásokat mutattak ki szinukleinopátiában szenvedő egyének emberi agyszövetéből származó aSyn felhasználásával . A toxikus aSyn magok felvételének (feltételezhetően receptor közvetítette), feldolgozásának (túlnyomórészt lizoszomális) és felszabadulásának mechanizmusainak azonosítása a folyamatban lévő kutatási erőfeszítések témája (áttekintve: ), valamint az aSyn különböző konformációs törzseinek lehetséges hozzájárulása a szinukleinopátiák között megfigyelt különböző patológiai zárványokhoz. Így a gliás citoplazmatikus zárványokból kivont aSyn-ről kimutatták, hogy eltérő proteolitikus profillal és sokkal erősebb biológiai aktivitással rendelkezik, mint a Lewy-testből származó aSyn . Az aSyn biológiájának ez az aspektusa nyilvánvalóan terápiás következményekkel jár, mivel számos erőfeszítés folyik az aSyn szinukleinopátia agyban való elterjedésének megakadályozására, beleértve az aSyn ellen irányuló antitestek klinikai vizsgálatainak közelmúltbeli megkezdését. Minden bizonnyal az internalizált aSyn felszabadulásának, felvételének és kereskedelmének mechanizmusainak jobb megértése segíthet abban, hogy a közeljövőben számos új, betegségmódosító potenciállal rendelkező célpontot találjunk a Parkinson-kórban és a kapcsolódó synucleinopathiákban.

aSyn és komorbiditás: a neuropatológiai szempontok kritikus áttekintése

A synucleinopathia és a különböző neurodegeneratív állapotok társulása két szempontból tárgyalható. Egyrészt, amikor az aSyn komorbiditásként (azaz átfedő patogenetikai szempontokkal rendelkező agyi betegségek egyidejű jelenléte ) jelenik meg különböző neurodegeneratív állapotokban, másrészt, amikor egyéb proteinopátiás komorbiditások figyelhetők meg primer synucleinopathiákban. Ez egy némileg önkényes csoportosítás, mivel a proteinopátiák összetett konstellációját mutató esetekben nehéz lehet tisztázni, hogy melyik a domináns jellemző. Annak ellenére, hogy a feltörekvő kutatások az egyidejűleg előforduló kórképek leírására összpontosítanak, a különböző tanulmányok közötti összehasonlítást valószínűleg nehezíti, hogy jelenleg nincs konszenzus a nomenklatúra és az értékelési stratégiák harmonizációját illetően. Az aSyn-nek a proteinopátiás társbetegségekben betöltött szerepének értékelésénél a komplexitás több rétegét kell szem előtt tartani, így a Lewy-testes kórképek jelenlétének kísérő kórképként való egyszerű említése az alábbiakban ismertetett okok miatt elégtelen lehet .

Először is, a Lewy-testekkel járó betegségek osztályozása további kikristályosodásra vár. A Lewy-testekkel járó betegségeket a korai klinikai megjelenés alapján csoportosítják (mozgászavar vs. kognitív hanyatlás) . Bár azonban a klaszterelemzés azt sugallja, hogy a Parkinson-kór több különböző altípusa létezik , és több tanulmány felveti azt az elképzelést, hogy a DLB elkülönülhet a Parkinson-kór és a Parkinson-kórtól , jelenleg nincsenek ismert biokémiai vagy morfológiai jellemzői az aSyn-kórképeknek, amelyek lehetővé tennék a Lewy-testes betegségek altípusainak egyértelmű felosztását. Fontos, hogy a synucleinopathia anatómiai eloszlása és a további fehérje lerakódások (pl. Aβ és tau-pozitív neurofibrilláris csomók) egyidejű jelenléte fontos szempont lehet a klinikailag különböző Lewy-testes betegségek megkülönböztetésében. Végül, vannak olyan, csak neuropatológiai vizsgálattal kimutatható állapotok, amikor a Lewy-testek kizárólag az amygdalában, a szaglógumóban vagy az alsó agytörzsben halmozódnak fel klinikai manifesztáció nélkül (azaz véletlen Lewy-test betegség), vagy csak perifériás szervekben . Jelenleg két neuropatológiai megközelítést használnak a Lewy-testekkel kapcsolatos patológia leírására. A Lewy-testes patológia Braak-féle stádiumbeosztása az agyi régiók szekvenciális érintettségét jelöli ki, kezdve a medulla oblongatával (1. stádium), a pons (2. stádium), a mezencephalon, különösen a substantia nigra (3. stádium), a limbikus területek (4. stádium), és végül a neokortikális területek (5. és 6. stádium) elérésével . Érdekes módon nem minden eset követi szigorúan a Braak-féle stádiumbeosztás által leírt szekvenciális eloszlást . Egy második kritériumrendszer, amely Kosaka osztályozásából származik , a DLB agytörzsi, limbikus vagy neokortikális típusok szerinti diagnózisára szolgál . Mivel ezek a megközelítések nem ismerik fel a szaglógumó korai vagy tiszta érintettségét és az aSyn lerakódás különböző dominanciáját, ez bekerült a további stratégiába, a Lewy-testes betegségek úgynevezett egységes stádiumbeosztási rendszerébe. Ez az esetek besorolását javasolja a következő stádiumok egyikébe: I. Csak szaglógumó; IIa. agytörzsi predomináns; IIb. limbikus predomináns; III. agytörzsi és limbikus; IV. neokortikális .

Második, a történeti tanulmányok kizárólag a Lewy-testek jelenlétére és klinikopatológiai jelentőségére összpontosítottak. A Lewy-testes rendellenességekben az aSyn-felhalmozódások spektruma azonban sokkal szélesebb, mint a Lewy-testek puszta jelenléte, és magában foglalja a szinapszisokban, neuritokban, asztrocitákban és oligodendrocitákban történő lerakódásokat . Ezenkívül a modern technikák, például a proximity ligation assay alkalmazása további kóros elváltozásokat tárt fel a Lewy-testes rendellenességek neuronjaiban . Sajnos a legtöbb ilyen szempont dokumentálása hiányzik a meglévő klinikopatológiai vizsgálatok többségéből, amelyek közül sokan különböző antitesteket is alkalmaztak az immunfestéshez, ami összességében veszélyezteti az aSyn patológia szerepének megértését a különböző neurodegeneratív állapotokban. Ezek a korlátok harmonizált megközelítést igényelnek, amely magában foglalja több anatómiai régió értékelését új antitestek felhasználásával, standardizált immunhisztokémiai és egyéb módszerekkel, valamint a különböző sejtes vagy szinaptikus aSyn lerakódások anatómiai mintázatának konszenzusos leírását, hogy lehetővé váljon a különböző kohorszok összehasonlítása a szinukleinopátiákban előforduló aSyn patológia teljes spektrumának jobb megértése érdekében.

Az MSA patológiához kapcsolódó klinikai altípusokat nem lehet egyértelműen biokémiai vagy morfológiai különbségekre fordítani. Az MSA diagnózisához elegendő az oligodendroglia zárványok/glia citoplazmatikus zárványok (CGI-k) (Papp-Lantos testek) jelenléte , azonban a neuronális aSyn patológiát és további, a közelmúltban kifinomult módszerekkel leírt patológiákat is figyelembe kell venni. A gliális zárványok eloszlása követheti a striatonigralis vagy olivopontocerebelláris dominanciát, vagy akár a frontotemporális lebeny degenerációhoz (FTLD) és a medialis temporális lebenyben lévő kiemelkedő neuronális aSyn-felhalmozódáshoz is társulhat. Bár leírtak véletlenszerű MSA eseteket , az MSA-t általában nem keresik a kísérő kórképek diagnosztikai szűrése során, mivel a betegség korai szakaszai csak a kisagyat érinthetik. Valóban, egy öregedési tanulmány kimutatta, hogy immunfestéssel több anatómiai régió tünetmentes MSA eseteit lehetett azonosítani idős közösségekben .

A kísérő neurodegeneratív betegségek relatív gyakorisága ellenére a proteinopátiák tiszta formái a jelenlegi diagnosztikai módszerekkel még mindig nyilvánvalóak. Ez alátámasztja a jelenlegi fehérje alapú molekuláris osztályozást . A különböző vizsgálatok értelmezését bonyolítja az a tény, hogy a kórosan lerakódott fehérjék az aggregáció vagy fibrillizáció különböző fázisaiban, valamint az anatómiai agyterületek egymást követő érintettségének különböző fázisaiban vagy szakaszaiban léteznek, amelyeket viszont befolyásolnak a genetikai eltérések, az életkor és a nem hatása, valamint a multimorbiditások, beleértve a szisztémás és vaszkuláris rendellenességeket . Ezenkívül a TDP-43 patológiája csak nemrégiben került be a kísérő fehérjepatológiák spektrumába, és csak nagyon kevés tanulmány számol be a gyakoriságáról. Ezenkívül a tau-patológiát többnyire az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó neurofibrilláris csomóként érzékelik, így a szubkortikális és asztrogliális tau-patológia vagy akár a primer korral összefüggő tauopátia (PART) vagy a limbikus tauopátia, az argyrofil szemcsés betegség (AGD) a legtöbb tanulmányban jelentősen alulértékelt. Ezek a fenntartások a neurodegeneratív társbetegségek jelentett gyakoriságának széles skáláját eredményezték a különböző esetgyűjtési és neuropatológiai módszertani stratégiáktól függően, amelyeket az alábbiakban foglalunk össze.

A TDP-43 patológia egyértelműen gyakoribb a Lewy-testes rendellenességekben (általában 20% körül) , míg az MSA-ban ritkább (4-7%) . További vizsgálatok azt mutatják, hogy a TDP-43 lerakódás a DLB-ben (33,3%) kevésbé gyakori, mint a kevert AD/DLB esetekben (52,6%) vagy az AD-ben (73,9%); de gyakoribb, mint az idős kontrolloknál (17,9%) . Egy nemrégiben végzett vizsgálat a Lewy-testek kiterjedtebb eloszlásáról számolt be, amely a Lewy-testes rendellenességek vagy a TDP-43 lerakódás (0, 16 és 22%) gyakoribb Aβ-lerakódásával korrelál az agytörzsben (50%), a limbikus (57%) és a neokortikális formákban (80%) . A klinikai fenotípusok összehasonlításakor a PDD és a DLB gyakrabban társul AD-vel kapcsolatos patológiával és TDP-43 proteinopátiával, mint a PD, de hasonló az AGD gyakorisága, és alacsonyabb a PART prevalenciája . Ezek a változások az Aβ és a tau patológiák eltérő terhelésével társulnak a különböző anatómiai régiókban . Fontos, hogy az MSA-ban a TDP-43 immunreaktivitás a neuronális zárványok, a dystrophiás neuritok és a perivascularis zárványok mellett szubpialis asztrocitikus zárványokat és gliális citoplazmatikus zárványokat is tartalmaz . Továbbá az MSA esetek akár 10%-ában egyidejűleg Lewy-testeket is leírtak . Ami az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó patológiát illeti, az Alzheimer-kór neuropatológiai elváltozásainak közepes vagy magas szintjét az MSA esetek ~ 8%-ában, a PART-ot pedig az MSA esetek kb. 40%-ában írták le . Az öregedéssel összefüggő tau astrogliopathia (ARTAG) bármely típusa kimutatható a synucleinopathiás esetek 56%-ában, különösen a Lewy-testes rendellenességek 36,8%-ában és az MSA esetek 17,1%-ában jelentettek szürkeállomány ARTAG-ot . A neuropatológiai kontrollok egy kis csoportjában (azaz bármely neurodegeneratív kórkép, beleértve a PART-ot is, hiánya esetén) 28,6%-ban bármilyen típusú ARTAG-ot észleltek, a szürkeállomány ARTAG pedig hiányzott (0%) .

Másrészt a Lewy-test patológiát a neurodegeneratív rendellenességek széles körében és a nem károsodott öregedés során is jelentették (2. ábra). Az idősödő kohorszokon végzett vizsgálatok – függetlenül attól, hogy az egyéneknél jelentkeztek-e neurológiai tünetek vagy sem – jellemzően az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó kóros elváltozással összefüggő Lewy-testek jelenlétére összpontosítottak, és 6 és 39% közötti gyakoriságról számoltak be . A különböző módszereket alkalmazó vizsgálatok szerint a Lewy-testek egyidejű előfordulási gyakorisága ~ 20% a CBD és a PSP esetében, ami vélhetően csak kevéssel magasabb, mint az általános idős népességben . Az FTLD-TDP és ALS-TDP esetekben (11-15%) és a sporadikus Creutzfeldt-Jakob-kórban (prionbetegség) (9-23%) a Lewy-testek egyidejű előfordulási gyakorisága valamivel alacsonyabb . Ehhez képest a Lewy-kórkép előfordulási gyakoriságát a nem károsodott idősek körében egyetlen tanulmányban ~ 13%-ról számoltak be .

Kísérletes vizsgálatok az aSyn és más neurodegeneratív betegségekhez társuló fehérjék kölcsönhatásáról

1. 1)

   Tau

Kísérletes vizsgálatok szerint az aSyn és a tau, beleértve az oligomer formákat is, közvetlenül kölcsönhatásba léphetnek egymással, továbbá mindkét fehérje együttes lerakódását kimutatták Lewy-testekben, Lewy-neuritokban és tangulusokban a tau és az aSyn különböző epitópjai elleni antitestek felhasználásával postmortem szövetekben (áttekintve: ). Ez utóbbi az anatómiai helytől és a betegség típusától függ, amit jól példáz a ko-lokalizáció viszonylagos csekélysége a substantia nigrában az egyidejűleg fennálló progresszív szupranukleáris bénulás és Lewy-testek patológiája esetén, míg az amygdalában az egyidejűleg fennálló AD és Lewy-testek patológiája esetén valószínűbb a ko-lokalizáció kimutatása . Míg az aSyn hajlamos az önaggregációra , a tau aggregációja számos kofaktorra támaszkodik, amelyek közül sok valószínűleg még nem azonosított . Giasson és munkatársai úttörő tanulmánya az aSyn-t a tau aggregáció egyik lehetséges kofaktoraként említette. Rekombináns aSyn és tau felhasználásával a szerzők szinergista kapcsolatot mutattak ki, amelynek során az egyik fehérje képes keresztbe vetni a másik fehérje aggregációját in vitro. A tenyésztett sejteken végzett újabb vizsgálatok azonban, miközben alátámasztják a rekombináns aSyn-fibrillumok azon képességét, hogy a tau aggregációját indukálják, kétségbe vonják a tau-fibrillumok kölcsönös képességét az aSyn aggregációjának kereszttáplálására. Ezek az eltérések tükrözhetik a két fehérje közötti kölcsönhatás meghatározására használt eltérő technikákat. Valóban, egy tanulmány, amely a fluoreszcencia rezonancia energia transzfer (FRET) mikroszkópiát használta, nem mutatott ki semmilyen kereszthelyzetet az aSyn és a tau között. Ez a módszer a proximity ligation assay-vel együtt szintén nem szolgáltatott egyértelmű bizonyítékot a tau és az aSyn szoros közelségére, amely lehetővé teszi a közvetlen kölcsönhatást az emberi agyszövetben, annak ellenére, hogy az amygdalában lévő zárványtestekben ritka ko-lokalizáció figyelhető meg . Alternatívaként ezek az eltérések kapcsolódhatnak a különböző konformációs törzsek vagy a humán vizsgálatokban e fehérjék különböző biokémiai módosításai ellen felhúzott különböző antitestek – a vizsgálatok közötti eltérések további forrása – egymással való kölcsönhatás képességének változékonyságához, amint azt korábban Guo és munkatársai kimutatták .

A megfigyelés, hogy a Contursi-rokonságból származó egyének, akik az aSyn aggregációra hajlamos A53T mutációját expresszálják, szintén tau filamentumos amiloid zárványokat mutatnak, akárcsak az A53T vagy E46K mutáns aSyn-t túlexpresszáló egerek, bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a mutáns aSyn képes in vivo a tau aggregációját előidézni . Továbbá, emberi agyi lizátumokban végzett affinitáskromatográfia közvetlen kölcsönhatást mutatott ki a vad típusú aSyn C terminusa és a tau mikrotubuluskötő doménje között . Ezenkívül a vad típusú aSyn rekombináns preformált fibrilláival (PFF) injektált egereknél nemcsak kiterjedt synucleinopathia, hanem tau lerakódások is kialakulnak, ami tovább erősíti az aSyn és a tau aggregációja közötti szinergista kapcsolatot in vivo .

Érdekes, hogy kísérleti körülmények között kevés bizonyíték van a tau és az aSyn lerakódások átfedésére akár tenyésztett sejtekben, akár az aSyn PFF-eknek kitett egerekben . Továbbá, mivel a tauopátia gyakran synucleinopátia hiányában is megtalálható az emberi agyban , bár a bizonyítékok arra utalnak, hogy az aSyn egy olyan társfaktor lehet, amely képes a tau aggregációját előidézni, sok további vizsgálatot kell végezni annak meghatározására, hogy az emberi komorbid fehérjepatológiákban mekkora az ilyen hatás mértéke.

1. 2)

   TDP-43

A TDP-43 gyakran társul a tau-hoz és az Aβ-hez, mégis eddig csak két, ugyanattól a csoporttól származó friss tanulmány foglalkozott az aSyn és a TDP-43 közötti kölcsönhatással kísérleti szinten. Az aSyn-nel és a nukleáris lokalizációs jelet nem tartalmazó TDP-43 mutánssal (TDP-43dNLS) duplán transzfektált SHSY5Y sejtek a foszforilált TDP-43 bőséges aggregátumai alakultak ki az aSyn PFF-nek való kitettség hatására . Ezek az aggregátumok nem alakultak ki a vad típusú TDP-43-at expresszáló sejtekben, ami arra utal, hogy a túlnyomórészt citoszolikus TDP-43dNLS érzékenyebb az aSyn PFF-ek aggregáció-katalizáló hatásaira, mint a túlnyomórészt nukleáris, vad típusú TDP-43. Egy második in vivo vizsgálatban az intracerebrális aSyn PFF-ekkel beoltott vad típusú egereknél szinukleinopátia, valamint abnormális, pontszerű TDP-43 lerakódások alakultak ki. A PFF által kiváltott synucleinopathia és tau lerakódás eloszlásához hasonlóan az aSyn és a TDP-43 zárványai csak részben kolokalizálódtak az aSyn PFF-eknek kitett sejtekben, és ritkán kolokalizálódtak az aSyn PFF-eknek kitett egerekben, megkérdőjelezve az aSyn TDP-43 aggregációra gyakorolt szinergista hatásának jelentőségét a betegségben . Emberi szövetekben ritka ko-lokalizáció figyelhető meg a TDP-43 esetében az amygdala Lewy-testekben vagy az aSyn esetében az amygdala TDP-43 zárványaiban , míg az MSA-val kapcsolatos oligodendroglia aSyn zárványokban esetenként TDP-43 immunreaktivitás figyelhető meg .

1. 3) 3)

   Amyloid-β

1993-ban Ueda és munkatársai beszámoltak egy tanulmányról, amely az AD-ben az amyloid egy fel nem ismert komponenséről szólt, és ezt a 35 aminosavból álló peptidet ideiglenesen NAC-nak (non-Aβ component of AD amyloid) és annak prekurzorát NACP-nek nevezték el , amelyet hamarosan aSyn-ként definiáltak . Később kimutatták, hogy az Aβ-plakkok amiloidmagjában önmagában nincs aSyn lerakódás, de a fehérje látható a plakkok dystrophiás neuritjaiban. Ezek a humán szövetekben végzett megfigyelések felkeltették az érdeklődést e két fehérje mint potenciális interakciós partnerek vizsgálata iránt.

A kísérleti vizsgálatok valóban számos olyan bizonyítékot szolgáltatnak, amelyekről úgy gondolták, hogy alátámasztják az Aβ és az aSyn kötődését és koaggregációját. In vitro az Aβ mind sejtmentes, mind sejtalapú rendszerekben képes az aSyn aggregációját együttesen előidézni, és a rekombináns Aβ képes az aSyn foszforilációját indukálni a ser 129-nél (aSyn-ser129P) . Állatmodellekben az aSyn és az Aβ közötti kölcsönhatásról ellentmondásos bizonyítékok állnak rendelkezésre. Így a humán Aβ és aSyn együttes expressziója kettős transzgenikus egerekben fokozza az intraneuronális fibrilláris aSyn lerakódását, és felgyorsítja mind a motoros, mind a kognitív diszfunkció kialakulását . Hasonlóképpen a DLB-AD olyan egérmodelljében, amely egyszerre expresszálja a PS1(M146 V), APP(Swe), tau(P301L) és aSyn(A53T), az Aβ, tau és aSyn lerakódásának jelentős növekedését figyelték meg, amit gyorsuló kognitív hanyatlás kísért, ami e fehérjék szinergista hatására utal mind a patológia, mind a fenotípus kialakulásában . Ezt a lehetséges szinergista hatást alátámasztja, hogy az aSyn kiütése az AD APP transzgenikus egérmodelljében csökkentette a kolinerg rostok és a hippokampusz neuronok degenerációját . Érdekes módon ezek a hatások nem befolyásolták sem az APP expresszióját, sem az Aβ lerakódását, és az aSyn-nek az Alzheimer-kórban a kolinerg neuronok szelektív sebezhetőségére gyakorolt, eddig ismeretlen hatására utalhatnak. Ezek a vizsgálatok együttesen bizonyítékot szolgáltatnak annak a provokatív hipotézisnek az alátámasztására, hogy az aSyn több lehet, mint pusztán egy tétlen utas az AD patogenezisében. Ezzel szemben néhány tanulmány azt sugallta, hogy az aSyn gátolhatja az Aβ-plakkok kialakulását, az egyik tanulmány az APP (Tg2576) egerekben az Aβ-plakkok terhelésének jelentős növekedését mutatta ki, amikor aSyn knockout egerekkel keresztezték őket, míg egy másik tanulmány szerint az aSyn knockdown APP egerekben növelte a plakkok terhelését, de csökkentette az extracelluláris Aβ oligomerek szintjét. Egy további vizsgálat azt találta, hogy APPPS1/aSyn(A30P) egerek beoltása aSynből származó agyi homogenátummal csökkentette az Aβ plakkok képződését, és hogy az Aβ agyi homogenátumok vetési kapacitása jelentősen csökkent aSyn jelenlétében .

A legújabb vizsgálatok egy további, bár közvetett mechanizmust is felvetettek, amellyel az aSyn közvetítheti az Aβ lerakódását. Miután megfigyelték, hogy a rekombináns aSyn expozíció az Aβ szintjének növekedéséhez vezet a tenyésztett PC12 sejtekben vagy primer hippokampusz neuronokban, egy nemrégiben megjelent jelentés szerint az aSyn a tenyésztett neuronsejtekben az APP fokozott hasadásán keresztül indukálhatja az Aβ termelését és szekrécióját . Kísértő a feltételezés, hogy ez a megfigyelés állhat az Aβ szinukleinopátiákban gyakran megfigyelt felhalmozódásának hátterében, és ha ez így van, akkor az aSyn APP feldolgozását közvetítő pontos mechanizmusok feltárása felbecsülhetetlen értékűnek bizonyulhat a potenciálisan betegségmódosító terápiák kifejlesztésében.

1. 4)

   Prion fehérje

A sejtes prior fehérjét (PrPC) korábban az Aβ oligomerek receptoraként javasolták, bár mások ennek ellenkezőjéről számoltak be . Hasonlóképpen a sejtfelszíni PrPC-t is leírták, mint feltételezett receptort, amely elősegíti az aSyn felvételét az N-terminális doménhez való kötődés révén , bár mások újabban vitatják ezeket az állításokat . Így Aulic és munkatársai arról számoltak be, hogy a PrPC knockdown egér neuroblasztóma sejtekben csökkentette a rekombináns aSyn oligomerek felvételét, és hasonló hatást figyeltek meg, amikor összehasonlították az aSyn felvételét a vad típusú vagy PrPC knockout egerekből készített egér primer hippokampusz neuronokban. Ezenkívül a PrPC knockout egereknél az aSyn fibrillumok intrastriatális inokulációját követően az aSyn aggregátumok alacsonyabb szintje alakult ki a kéregben, a striatumban, a talamuszban és a hippokampuszban, ami arra utal, hogy a PrPC elősegítheti az aSyn oligomerek felvételét és aggregációját. Ugyanezek a szerzők bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a scrapie-prionok szaporodását az aSyn oligomerek gátolják, ami lehetséges magyarázatot ad arra a megfigyelésre, hogy a Creutzfeldt-Jakob-kórban szenvedő egyéneknél a betegség lefolyása elhúzódik, ha egyidejűleg synucleinopathia is fennáll. Ezzel szemben La Vitola és munkatársai nem találtak bizonyítékot a PrPC és az aSyn oligomerek közötti kötődésre, és megjegyezték, hogy mind a PrPC knockout egerek, mind a vad típusú egerek egyformán érzékenyek az aSyn oligomer által közvetített toxicitásra, és hogy a PrPC expresszió nem előfeltétele e toxikus hatásoknak. Továbbra is lehetséges, hogy ezek az eltérések a vizsgálatok közötti módszertani különbségekből adódnak. Minden bizonnyal az aSyn oligomereknek számos különböző fajtája létezik, amelyek eltérő kötődési képességgel rendelkezhetnek a PrPC-hez, és továbbra is lehetséges, hogy a jövőbeli vizsgálatok feltárhatják, hogy mind a PrPC-függő, mind a PrPC-független útvonalak szerepet játszanak a synucleinopathiákban. Másrészt az aSyn váratlan szerepet játszik a betegséggel kapcsolatos PrP felhalmozódásával járó fertőző szivacsos agyvelőbántalom kiváltásában . Ennek megfelelően az aggregált aSyn hatásos a prionfehérje in vitro félrecsúszásának és aggregációjának keresztezésében, és olyan önreprodukáló állapotokat hoz létre, amelyek vad típusú állatokban történő sorozatos átörökítéskor fertőző prionbetegségekhez vezethetnek.

A lehetséges kísérő patológia anatómiai helyei az emberi agyban

A különböző neurodegeneratív betegségekhez társuló fehérjék tipikus anatómiai lerakódási profiljának megértése az egész agyban létfontosságú az aSyn más kísérő fehérjepatológiák patogenezisére gyakorolt lehetséges hatásának vizsgálatához. Példaként a 3. ábra az aSyn előre jelzett átfedését mutatja a Parkinson-kórban (a leggyakoribb synucleinopathia) az Aβ lerakódási mintázatával az Alzheimer-kórban (a leggyakoribb neurodegeneratív proteinopathia), a 4. ábra pedig az aSyn előre jelzett átfedését a Parkinson-kórban a tauval az AD/PART-ban. Braak és munkatársai szerint az esetek többségében a Parkinson-kór korai szakaszában (1-3) az aSyn túlnyomórészt az agytörzsben rakódik le, majd a limbikus (beleértve az amygdala-t) és a szubkortikális (beleértve a bazális ganglionokat) régiókban halad előre, végül a betegség későbbi szakaszaiban eléri a neokortikális területeket. Alzheimer-kórban azonban az Aβ lerakódásának mintázata lényegében ellentétes, először a neokortexben (azaz a Thal 1. fázisában), majd a limbikus és szubkortikális régiókban (azaz a Thal 2. és 3. fázisában) figyelhető meg lerakódás, végül az agytörzsben is megtalálható (Thal 4. fázisa), és a Thal 5. fázisában a kisagyig terjed. Így az aSyn és az Aβ együttes jelenlétének lehetősége az agy ugyanazon anatómiai régiójában csak akkor nyílik meg, ha legalább az egyik társbetegség előrehaladott stádiumban van. Az agynak az a régiója, amelyben az együttes lerakódás előfordulhat, az egyes betegségek relatív stádiumától függ. Így egy korai Parkinson-kórral, de előrehaladottabb Alzheimer-kórral kapcsolatos patológiával rendelkező egyénnél az előrejelzések szerint csak az agytörzsben van átfedő patológia (3. ábra). Ezzel szemben egy korai Alzheimer-kórban szenvedő, de előrehaladottabb Parkinson-kórban szenvedő egyénnél csak a neocortexben lenne átfedő patológia (3. ábra). Az előrehaladott Alzheimer-kórban és Parkinson-kórban szenvedő egyéneknél az egész agyban az egybeeső patológiák lehetősége a legnagyobb.

A tau együttes előfordulása tekintetében az AD/PART és az aSyn Parkinson-kórban, a két fehérje azonos anatómiai régióban történő lerakódásának lehetősége először az agytörzsben, különösen a locus coeruelusban fordul elő a betegség korai stádiumában, amelyet Braak és munkatársai a neurofibrilláris csomók patológiájának szubkortikális stádiumaként jelöltek meg (ábra. 4). A fehérjék lerakódása ezután továbbhalad a limbikus és szubkortikális régiók felé. Mivel a tau-kórtan (Braak I-IV. stádium) a limbikus területeken és a mediális temporális lebenyben dominál, de nem a bazális ganglionokban, míg a Lewy-testek kórtana (Braak 4. stádium) a bazális ganglionokban és a limbikus területeken, a legvalószínűbb találkozási pont az amygdala, a hippokampusz, az entorhinális kéreg és az anterior cingulus lenne. Végül, előrehaladottabb stádiumokban a két fehérje a neokortexben is előfordulhat együtt (4. ábra).

Függetlenül attól, hogy mely fehérjék együtt lerakódnak, a potenciális átfedés mértéke egyértelműen az egyes betegségek időbeli szakaszától függ, a betegség korai szakaszában kevesebb átfedő régiót jósolnak, a későbbi szakaszokban pedig sokkal nagyobb mértékű potenciális átfedést, ami hangsúlyozza a komorbid proteinopátiák potenciális hozzájárulását a patogenitáshoz, különösen a későbbi betegségekben. Azt is fontos megjegyezni, hogy ezek az ábrák kiemelik azokat a potenciális agyi régiókat, ahol a kísérő fehérjepatológiák együttes előfordulása várható, de nem befolyásolják a jelen lévő patológia mennyiségét, vagy azt, hogy melyik fehérjepatológia dominál, ha van ilyen. Végül hangsúlyozzuk, hogy ezek a képek (3. és 4. ábra) a kóros patológia kimutatására szolgáló jelenlegi immunhisztokémiai módszereken alapuló ismereteinket képviselik. Ezért továbbra is lehetséges, hogy a jövőbeni vizsgálatok, amelyek érzékenyebb és kifinomultabb módszerekkel térképezik fel az aberránsan lerakódott fehérjéket, az anatómiai átfedés még váratlan és nagyobb mértékű átfedését tárhatják fel.

Az anatómiai szinten az amygdala, a limbikus rendszer mélyen a mediális halántéklebenyben elhelyezkedő része, nagyfokú átfedést szenved az aberránsan lerakódott fehérjék és többek között az AD-ben, a synucleinopathiákban és a tauopathiákban jelen lévő patológia között . Ez a megfigyelés arra késztette Nelsont és munkatársait, hogy a közelmúltban azt javasolják, hogy az amygdala “inkubátorként” szolgálhat a félrecsúszott fehérjék számára, és azt sugallják, hogy a neuropatológiai komorbiditások konvergenciája ebben a régióban szinergiában működhet, hogy a tiszta proteinopátia evolúcióját potenciálisan agresszívabb neuropatológiai komorbiditásokhoz vezesse . Ez a provokatív hipotézis, ha igaz, mélyreható következményekkel járna mind a neurodegeneratív betegségek diagnózisára, mind a proteinopátiát célzó új terápiák kifejlesztésére. A következő néhány évben reméljük, hogy az aberráns fehérjék biokémiai tulajdonságainak vizsgálatára alkalmas modern technikák alkalmazásával a gyakori neuropathológiai társbetegségek gondos tanulmányozása, különösen a nagyfokú konvergenciát mutató agyi régiókban, létfontosságú információkkal fog szolgálni a társbetegségek közötti kapcsolatról, az egyes betegségek egymásra gyakorolt hatásáról, és potenciálisan új célpontokat tár fel a jövőbeli biomarkerek és betegségmódosító terápiák számára.