Bronchiális gyulladás, légúti tünetek és tüdőfunkció primer Sjögren-szindrómában | Archivos de Bronconeumología
Bevezetés
A primer Sjögren-szindróma (pSS) egy szisztémás betegség, amelyet krónikus autoimmun gyulladásos folyamat jellemez. A legfontosabb anatomopatológiai lelet, amely jellemzi, az exokrin mirigyek fokális lymphocytás infiltrációja, amely az egyik fő diagnosztikus kritérium. A gyulladás a mirigyek pusztulásához és sorvadásához vezet, amely nyálkahártya-szárazság felé fejlődik, főként szemészeti (keratoconjunctivitis sicca), szájüregi (xerostomia), légcső- (xerotrachea) és hüvelyi (vaginális xerózis)1,2. A tüdő az exokrin mirigyekhez hasonló szerkezetű, ezért érintettsége a szindróma lefolyása során nyilvánvalóvá válhat. A leggyakoribb légúti tünetek a krónikus köhögés és a nehézlégzés,3,4 amelyek a hörgőfa vagy a tüdőparenchima érintettségét tükrözhetik5.-7 A szakirodalomban a pSS-ben a köhögés és a nehézlégzés fiziopatológiáját vizsgáló esetsorozatok elsősorban a tüdő interstitiumának gyulladásos mintázatát és/vagy a perifériás légutak egyidejű érintettségét jelzik,3,8,9 bár a tünetek, a szövettan, a tüdőfunkció és a radiológia között gyenge korrelációról számoltak be pSS-ben.9-11 Másrészt nem ismert, hogy a hörgők lumenében jelenlévő gyulladás, amelyet nem vizsgáltak teljes körűen, tükrözhet-e korai vagy késői stádiumot a szindróma természetes lefolyásában azoknál a betegeknél, akik megfelelnek a 2002-es konszenzusos diagnosztikai kritériumoknak12 , és ezért a szövettani vizsgálatot kell-e inkább a betegség arany standard mintájának tekinteni.2 E tanulmány célja a pSS-szel diagnosztizált betegek tüdőfunkciójának és a hörgők lumenében jelenlévő gyulladás klinikai jellemzőinek leírása, valamint annak elemzése, hogy a nem invazív módon, indukált köpetelemzéssel nyert gyulladásos profil összefügg-e a légúti tünetek jelenlétével.
Betegek és módszerekVizsgálati populáció
A vizsgálati populációt olyan betegekből toborozták, akiket egymás után láttak el járóbeteg- reumatológiai konzíliumban, és akik megfeleltek a pSS konszenzuskritériumainak (American College of Rheumatology konszenzuskritériumai)12 a xerostomia és a keratoconjunctivitis sicca szubjektív és objektív adatai, valamint az autoimmunitás egyik kritériuma alapján. Ezek közé tartozik a kis nyálmirigyek biopsziájában kimutatott egy vagy több gyulladásos infiltrátum (Chisholm-Mason 3-4. fokozat: legalább egy ≥50 limfocita/4 mm2 -es fokális limfocita infiltráció) és/vagy Ro/La+ autoantitestek jelenléte, valamint a keratoconjunctivitis sicca vagy xerophthalmia tünetei és az alábbi tesztek egyikének pozitivitása: Schirmer, Rose bengal, szialometria, szialográfia, gammográfia, ultrahang vagy MRI a nyálmirigyekről. Kizártuk azokat a betegeket, akik a következő kritériumok valamelyikét mutatták: SS másodlagos kötőszöveti betegség, aktív dohányos, köhögést okozó gyógyszerek (pl. ACE-gátlók), kemoterápia, rhinosinusitis, gastrooesophagealis reflux diagnózisa, krónikus tüdőbetegségek (különösen asztma, foglalkozási vagy sugárterápia által kiváltott).
A vizsgálat kutatási protokollját a Santa Creu i Sant Pau kórház etikai bizottsága hagyta jóvá. A tájékoztatás és a vizsgálatban való önkéntes részvétel elfogadása után minden betegtől tájékozott beleegyezést kaptunk, és folytattuk a protokollban részletezett adatok gyűjtését, amennyiben a beteg megfelelt a befogadási kritériumoknak.
Változók
A demográfiai adatok (életkor és nem), a szisztémás affektus tünetei (szemészeti, orális, fül-orr-gégészeti, egyéb affektusok) és a specifikus légúti tünetek (dyspnoe, köhögés és zihálás) változóit határoztuk meg. A következő változókat határoztuk meg: kezdeti tünet (a szindróma első megjelenő tünete), domináns tünet (amelyet a leginkább zavarónak vagy állandónak jelentettek), a szindróma első tünetének megjelenésétől a köpetmintavételig eltelt idő, valamint a diagnózis felállításától a köpetmintavételig eltelt idő. Radiológiai mintákat és tüdőfunkciókat vizsgáltak: spirometria (FVC, FEV1), tüdőtérfogat (TLC, RV) és diffúzió (DLCO és KCO), metakolinos hörgőprovokációval (PC20). A hörgőgyulladásos mintázatot az indukált köpet differenciális sejtszámának segítségével kaptuk meg. A köpetet akkor tekintették normális profilúnak, ha a referenciaértékek 90. percentilisénél alacsonyabb sejtszámot mutatott, és kórosnak, ha magasabb szintet mutatott.13
TechnikákTüdőfunkció
A Spanyol Pulmonológiai és Mellkassebészeti Társaság (SEPAR) ajánlásainak megfelelően14 a következő vizsgálatokat végeztük el különböző napokon.
A 200μg szalbutamol inhalálásával végzett, hörgőtágító tesztet tartalmazó erőltetett spirometriához Datospir 500 spirométert használtunk (Sibelmed® S.A., Barcelona).
A térfogatokat testpletizmográfiával mértük SensorMédics® berendezéssel (Dánia), miután 4-8 helyes ITGV manővert végeztünk, és később spirometriásan meghatároztuk a maradék térfogatot.
A szénmonoxid-transzfert SensorMédics® 2450 berendezéssel (Dánia) vizsgáltuk, 2 és 4 helyes manőver között elemezve.
A metakolin (mg/ml) nem specifikus hörgőkihívási tesztet növekvő koncentrációjú dózisokkal végeztük, a Parker-módszert követve.15 Pozitívnak tekintettük a FEV1 20%-os csökkenését (PC20) okozó inhalációs halmozott koncentrációval végzett teszteket.
Radiológiai vizsgálatok
A konzultációt megelőző három hónapban végzett hagyományos mellkasi röntgenfelvételt és komputertomográfiát értékeltük. Abban az esetben, ha ezek a vizsgálatok nem készültek el, megrendeltük őket.
Non-invazív vizsgálat a bronchiális gyulladásra (indukált köpet)
A mintákat 3%-os hipertóniás sóoldattal történő indukció után ultrahangos porlasztóval (Omron NE U07) vettük. A nyálból válogattuk ki a nyálkadugókat, amelyeket 1:10 arányban ditiotreitollal (DTT) (Sputolysin®, Calbiochem, Corp., San Diego, CA) kezeltünk. A hozzáadott DTT mennyisége a kiválasztott dugók mg-ban kifejezett tömegének négyszerese volt, plusz ugyanennyi foszfát pufferelt sóoldat (PBS). Hemocitométerrel és trypan-kék festéssel értékeltük a szuszpenzióban lévő sejtek életképességét, koncentrációjukat (sejtek/g köpet) és a felső légutak szennyeződésének tekintett laphámsejtek százalékos arányát. Centrifugálás után sejtes üledéket kaptunk, amelyből May-Gründwald-Giemsa-festéssel, a Pizzichini és munkatársai által leírt eljárásnak16 megfelelően, a minta eredetét nem ismerő, képzett technikus segítségével meghatároztuk a limfociták, makrofágok, neutrofilek és eozinofilek százalékos arányát. A felhasznált referenciaértékek az egészséges felnőttekre becsült értékek voltak.13 Ezenkívül a lipofágokat az olajvörös O festékkel határoztuk meg.17
Statisztikai elemzés
A mintában elemzett változók leírására és a két vizsgált gyulladásos csoport közötti összehasonlításukra az átlagértékeket és azok szórását használtuk. A csoportok közötti átlagok összehasonlításához két független minta elemzéséhez a Mann-Whitney-féle nem-parametrikus tesztet, a kategorikus változók összehasonlításához pedig a χ2-tesztet használtuk. A P-érték
Eredmények
A vizsgálatba harminchat beteget vontunk be, akiknek átlagéletkora 63 év, 10,4 év (SD) volt, 92%-uk nő. A betegek 89%-ánál a labialis biopszia lymphocytás infiltrációval, 31%-ánál Ro/La autoantitestekkel és 50%-ánál FR/ANA autoantitestekkel mutatkozott. Az első pSS-tünet megjelenése óta eltelt átlagos idő 10, 5 (SD) év volt, a diagnózis óta eltelt idő pedig 6, 5 (SD) év. Az 1. táblázat a szindróma megjelenése szempontjából legfontosabb tünetek gyakorisági megoszlását, a legdominánsabb tüneteket és a légúti tünetekkel (torokköszörülés, dyspnoe vagy köhögés) leggyakrabban kombinált tüneteket mutatja. A torokfájás a betegek 58%-ánál fordult elő valamikor a fejlődés során, a köhögés és az enyhe nehézlégzés (MRC-skála=2) a betegek 42%-ánál. A köhögéssel töltött idő átlagosan 24, 40 (SD) hónap volt.
A primer Sjögren-szindrómás betegek klinikai jellemzői (n=36).
| Százalék, % | Kezdő tünetek | Domináns tünet | Légzési tünetek (torokköszörülés, köhögés, nehézlégzés) |
| Keratitis sicca | |||
| Xerophthalmia | 58 | 44 | 53 |
| Xerostomia | 20 | 36 | 33 |
| A torok tisztulása | 0 | 3 | – |
| Köhögés | 8 | 6 | – |
| Othera | 14 | 11 | 14 |
Főleg fáradtság, ízületi fájdalom, parotisgyulladás vagy hüvelyi xerózis.
-: nem alkalmazható, mivel az ebben az oszlopban szereplő összes betegnél légúti tünetek jelentkeztek.
A betegek 10 (28%) esetében a mellkas valamilyen radiológiai elváltozását észlelték lokális vagy diffúz érintettséggel (interstitialis vagy a tüdő radiológiai sűrűségének elhalványulása), és a betegek felénél (n=5) a térfogatok és/vagy a diffúzió kapcsolódó elváltozását igazolták. Hét esetben a köpet 2,6%-nál nagyobb limfocitózist mutatott.
A tüdőfunkciós vizsgálatokat elvégezték, és a hörgők lumenében talált gyulladásos profilt mind a teljes mintában, mind a két vizsgált betegcsoportban, attól függően, hogy a köpetet normálisnak vagy kórosnak tekintették, a 2. táblázat mutatja. A tüdőfunkcióban a teljes vizsgálati mintában nem volt releváns változás, kivéve a reziduális térfogatot, amely a kóros köpetű betegek csoportjában magasabb volt.
Tüdőfunkció és a hörgők lumenének gyulladásos profilja primer Sjögren-szindrómás betegeknél.
| Sputum | |||||
| Minden | Normális | Patológiás | . | P | |
| Tüdőfunkcióa | n=36 | n=11 | n=25 | ||
| FEV1, ml | 2143 (501) | 2142 (611) | 2114 (445) | NS | |
| FEV1, % előre jelzett | 99 (14) | 102 (13) | 97 (14) | NS | |
| FVC, ml | 2793 (620) | 2763 (622) | 2.774 (622) | NS | |
| FVC, % előrejelzett | 94 (12) | 96 (13) | 92 (12) | NS | |
| FEV1/FVC, % | 77 (6) | 77 (6) | 77 (5.1) | NS | |
| TLC, % előre jelzett | 96 (13) | 92 (9) | 97 (14) | NS | |
| RV, % előrejelzett | 107 (22) | 97 (18) | 113 (23) | .05 | |
| DLCO, % előre jelzett | 98 (22) | 107 (31) | 95 (16) | NS | |
| KCO, % előre jelzett | 95 (18) | 100 (21) | 93 (18) | NS | |
| Sputuma | n=35 | n=11 | n=24 | ||
| Sejtek életképessége, % | 69 (20) | 70 (20) | 68 (21) | NS | |
| Koncentráció, sejt/g, ×106 | 9.3 (10.4) | 12.2 (14.7) | 7.9 (7.7) | NS | |
| Limfociták, % | 3.7 (1.9) | 1.8 (0.7) | 4.6 (1.7) | .001 | |
| Makrofágok, % | 40 (21) | 34 (18) | 43 (22) | NS | |
| Neutrofilek, % | 55 (21) | 61 (20) | 52 (22) | NS | |
| Eozinofilek, % | 0.5 (0.8) | 0.8 (1) | 0.5 (0.8) | NS | |
DLCO: a szén-monoxid alveoláris diffúziója; FEV1: egy másodperc alatt kényszerített kilégzési térfogat, milliliterben vagy százalékos előrejelzésben; FEV1/FVC: az egy másodperc alatt kényszerített kilégzési térfogat és az erőltetett vitális kapacitás aránya; FVC: kényszerített vitális kapacitás milliliterben vagy az előre jelzett érték százalékában; KCO: alveoláris térfogattal korrigált diffúzió; NS: nem szignifikáns a vizsgált statisztikai szinten; TLC: teljes tüdőkapacitás; RV: maradék térfogat.
Az adatok átlagban (szórás) vannak megadva.
A vizsgált köpetek (n=35) 69%-a (n=24) kórosnak, míg a fennmaradó 31% (n=11) normálisnak minősült. Azok a betegek, akik kóros gyulladásos profilt mutattak, ezt kizárólag a limfociták rovására tették (>2,6%). A két csoport között nem volt statisztikai különbség az első tünet megjelenése óta eltelt idő tekintetében: 11, 6 (SD) év azoknál, akik kóros köpetet mutattak, szemben a normális köpetűek 9, 3 (SD) évével. Ugyanez volt igaz a diagnózis óta eltelt időre is: 7, 5 (SD) év azoknál, akik kóros köpetet mutattak, szemben a normális köpetű betegek 6, 4 (SD) évével.
A 3. táblázat a köhögés és a hörgőtágításra vagy metakolinra adott hörgőválasz jellemzőit mutatja a hörgők lumenében talált gyulladásos profil szerint.
A pSS-es betegek köhögésének és hörgőválaszának jellemzői a hörgők lumenében talált gyulladásos profil szerint.
| All | Sputum | |||
| Normális | Patológiai | P | ||
| Köhögés | n=35 | n=11 | n=24 | |
| Nem. és százalék, n (%) | 15 (43) | 8 (73) | 7 (29) | .02 |
| A köhögés időtartama, hónapsa (X, SD) | 24 (40) | 51 (56) | 13 (23) | .02 |
| Bronchiális túlreagálás | ||||
| PC20, n (%) | 12 (33) | 2 (18) | 10 (42) | NS |
| Bronchodilatációs teszt, n (%) | 6 (17) | 1 (9) | 5 (21) | NS |
| PC20 vagy BD teszt | 16 (46) | 2 (18) | 14 (58) | .02 |
BD-teszt: hörgőtágító teszt 200μg szalbutamol belégzése után; PC20: a belélegzett metakolin felhalmozott koncentrációja, amely a FEV1 (erőltetett kilégzési térfogat egy másodperc alatt) 20%-os csökkenését okozta.
Az adatokat átlagban és szórásban fejeztük ki.
Három kivételével minden köpetmintában elemeztük a lipofágszámot (lipidzárványok jelenlétével rendelkező makrofágok). A minták 42%-a (n=14) mutatott 15-nél magasabb kóros indexet (a szám 0 és 400 közötti tartományban), amely a kóros köpet 55%-ában (n=12) oszlott meg (n=22), szemben a normális köpet 18%-ával (n=2) (n=11), P=.05).
Diszkusszió
A pSS-ben szenvedő betegek többsége a betegségük fejlődése során valamikor légzőszervi tüneteket (torokköszörülés, köhögés és nehézlégzés) mutat, az extraglanduláris érintettség egyéb kísérő tüneteivel együtt (szemészeti, orális stb.). Ezek a betegség lefolyásában, különösen az elején, a légzőszervi tüneteknél dominánsabbak. Az ebben a sorozatban leírt szisztémás és légúti tünetek előfordulási gyakorisága és a megjelenéstől számított átlagos idő egybeesik az irodalomban leírtakkal, a légúti tünetek közül a légzési nehézlégzés és a köhögés a legjelentősebb.1,3,5,18 A mi sorozatunkban a krónikus köhögés volt az a légúti tünet, amely idővel hosszabb ideig jelentkezett, és más szem- vagy szájszárazsággal járó tünetekkel társult. A részletezettek között nem ez volt a kezdeti vagy domináns tünet, bár igazolása a krónikus köhögés kezelése során a pSS diagnózisának gyanúját kell felvetnie.19 A köhögést a pSS mirigyes érintettségében a többi légúti tünet felett a légcsőérintettség fő tüneteként aposztrofálták. Röntgenológiai érintettség vagy a tüdőfunkció megváltozása esetén extraglanduláris formában dyspnoe kísérheti, ami parenchymatikus és bronchioláris érintettséget eredményezhet.9 Meg kell említeni, hogy az általunk elemzett betegeknél azoknál, akik többet köhögtek, és azoknál, akiknek a köhögése hosszabb ideig tartott, a köpet normális volt (3. táblázat).
Másrészt a teljes vizsgált sorozatban a radiológiai és tüdőfunkciós affektáció néhány betegnél enyhe volt, bár felismerése a tünetek szoros követését feltételezi. Ezek az eredmények megegyeznek az irodalmi leírásokkal, valamint a pSS-sel kapcsolatban közölt korlátozott radiológiai és tüdőfunkciós időbeli összefüggésekkel.8,10,11,20 Azt is meg kell jegyezni, hogy a radiológiai vagy tüdőfunkciós érintettséggel rendelkező betegek ezen alcsoportjának többségében a köpetben limfocitózis mutatkozott.
Az esetek 33%-ában pozitív bronchiális kihívás mutatkozott metakolinnal, 17%-ban pedig pozitív hörgőtágító teszt. Ezek az arányok együttesen összességében magasnak tekinthetők, és valószínűleg tracheobronchiális immunológiai affektációt tükröznek hiperreakcióval, amint azt már La Corte és munkatársai21 és Gudbjörnsson és munkatársai sorozatai is sugallták.22 Bár külön-külön elemezve ezek a hiperreakciós tesztek nem mutatnak eltérő profilt a köpetben, ha az egyik vagy a másik jelenlétét megerősítik, és elemzés céljából csoportosítják őket, a köpetben a domináns profil a limfocitózis (3. táblázat). Ezért ez a hiperreakció a légúti diszfunkció nem specifikus válasza lenne, amelynek fiziopatológiai fordítása nehéz, de a tracheobronchiális nyálkahártya,23 a submucosa vagy az alveoláris ágy mirigyeinek érintettségét feltételezné.3,7
Vizsgálatunk összes eredménye közül különösen fontos az a gyulladásos profil, amelyet az indukált köpetből gyűjtött nem invazív mintákban találtunk, amelyek kétharmada kóros volt. A limfocitózis jelenléte sorozatunk alanyainak többségében összhangban van a szindrómára vonatkozóan publikált, parenchymatikus és bronchioloalveoláris szinten domináns alveoláris gyulladásos sejtérintettséggel.3-5,7 Így megerősíthetjük, hogy jelenléte a hörgők lumenében a légutak nagyon határozott immunológiai érintettségét jelzi. Ez az anatomopatológiai elváltozás véleményünk szerint garantálja a tracheobronchiális mirigyek fiziológiájának és a légutaknak a tartós érintettségét. Ez azt is megerősíti, hogy a bronchiális lokalizáció egy újabb olyan anatómiai fókusz, amelyet a pSS diagnosztikai megközelítésében figyelembe kell venni, tekintettel arra, hogy jól megközelíthető az indukált köpetekkel, és valószínűleg korrelál a bronchoalveoláris lavage-ban jelen lévő limfocitózissal.3,6 Ez egy érvényes diagnosztikai alternatíva lehet a pSS megerősítésének megvárására a labialis nyálkahártya kompatibilis biopsziájával, vagy inkább egy kiterjedtebb vagy súlyosabb szindróma igazolásával. Ráadásul a légutakban való jelenléte ugyanarra a kritikus vonalra irányul, mint a Ramos-Casals és munkatársai által posztulált SS definíciója.2 Elgondolkodtatva ez hozzájárulhat a Sjögren-szindróma elnevezés Sjögren-szisztémás betegségre való megváltoztatásához, ha a száraz szindrómás betegeknél a hörgők szintjén perzisztens limfocitózis mutatható ki.2 Ezért úgy véljük, hogy a limfocitózis olyan releváns lelet, amelyet fontos ellenőrizni a pSS-ben szenvedő betegeknél, és amely esetleg hozzájárulhat a betegség immunológiai súlyosságának jobb osztályozásához. Így az indukált köpet elemzése olyan hasznos eszköznek tekinthető, amelynek jelentős szerepe van a pSS-betegek értékelésében.
Másrészt azt is meg kell jegyezni, hogy az elemzett limfocitózissal járó köpetek többségét lipofágok kísérték. Ez a tény a gasztrointesztinális nyálkahártya betegség általi fiziológiás befolyásolásával magyarázható, ami kedvezne a gyomortartalom mikroaspirációjának a hörgőfába,6 vagy inkább egyszerűen a helyi mirigysejtek pusztulásának nagyobb mértékű leépülését tükrözi. Vizsgálatunkban a gastrooesophagealis reflux jelenlétét a nyelőcső pH-jával nem tudtuk igazolni, bár ezt a tényt pSS-ben már publikálták.6
Ezzel a vizsgálattal kapcsolatban a következő korlátok vehetők figyelembe. Először is, bár azt lehet állítani, hogy az indukciós időtől függően szisztematikusan megjelent a limfocitózis a hörgőmintában a porlasztást követően, ez egyformán érinti az összes vizsgálati alanyt, akik ugyanazon az indukciós protokollon estek át, és minden vizsgálati alanynál meg kellett volna jelennie, nem csak néhánynál. Mindazonáltal, bár nagyon valószínűtlen, nem lehet teljesen kizárni a limfociták részleges toborzását az időtől függően és az indukció hatásaként24 .
Vizsgálatunkban nem tudtuk ellenőrizni a betegek által szisztémásan vagy inhalációsan szedett gyógyszerek hatását, mivel az nagyon heterogén volt, ezért a köhögés időtartamának, a köpetben lévő limfocitózisnak és a metakolinnak az értelmezésére gyakorolt hatását nem tudtuk értékelni.
Összefoglalva, a légúti tünetek (torokköszörülés, köhögés és nehézlégzés) gyakoriak pSS-ben, bár kapcsolatuk a hörgők hiperreaktivitásával és a légúti gyulladással változó. A légutak limfocitózisa a legállandóbb kóros gyulladásos lelet, amely valószínűleg jobban meghatározza, mint egy szindróma, a Sjögren-kór szisztémás légúti érintettségét. Az indukált köpet hasznos eszköz a pSS bronchiális affektusának értékelésében.
Érdekütközés
A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.
A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.