Bronzdiabétesz
A vasanyagcsere elsődleges zavarai: Hepcidin-termelés csökkenésével társuló rendellenességek (1-3. típusú örökletes hemokromatózis)
Hereditary HFE-associált hemokromatózis (1. típus). A HFE hemokromatózis a leggyakoribb genetikai rendellenesség az észak-európai származású személyek körében (Milman és Pedersen, 2003). A Hemochromatosis and Iron Overload Screening study adatai szerint az Egyesült Államok fehér lakosságának 0,44%-a homozigóta a C282Y, a klinikai vastúlterheléssel leginkább összefüggésbe hozható HFE-mutációra. A C282Y heterozigóták prevalenciája körülbelül 10% a fehér lakosság körében. A másik gyakori HFE-mutáció, a H63D valójában gyakoribb, de jellemzően enyhébb fenotípussal jár (2,0%). A C282Y és a H63D összetett heterozigozitása a fehér populáció 2,4%-ánál fordul elő (Adams és mtsai., 2005).
A HFE-mutációk (általában C282Y vagy H63D) az Egyesült Államokban az örökletes hemokromatózisban szenvedő betegek 85-90%-ánál fordulnak elő (Bomford, 2002). A HFE miszenzmutációi, mint például a C282Y, csökkentik a hepcidin termelést, ami a vas fokozott mobilizációját okozza az enterocitából a keringésbe (Adams és Barton, 2007; Dunn és mtsai., 2007). A HFE-asszociált hemokromatózis autoszomális recesszív betegség. Jelentős vastúlterhelés elsősorban a C282Y mutáció homozigótáiban, ritkábban a H63D homozigótákban figyelhető meg. A C282Y és a H63D összetett heterozigótáinál is lehetnek vas-túlterhelésre utaló jelek, különösen, ha a vas lerakódását súlyosbító tényező áll a háttérben (Walsh és mtsai., 2006). Bár a HFE-mutációk egyszerű heterozigótáinak laboratóriumi eltérései megkülönböztetik őket a normál alanyoktól, általában nincs vastúlterhelésük (Bulaj és mtsai., 1996). A hemokromatózis megnyilvánulásait befolyásoló számos környezeti vagy demográfiai tényező miatt a HFE-hez társuló örökletes hemokromatózis penetrációja nem egyértelmű. Egyes tanulmányok szerint a tényleges vastúlterhelés a C282Y homozigóták mindössze 1%-ánál van jelen (Beutler és Felitti, 2003).
A HFE hemokromatózisban a vaslerakódás kezdeti mintázata a májban felhalmozódó vassal kezdődik; később a vas felhalmozódik a hasnyálmirigyben, a szívben és más szervekben (Bomford, 2002; Powell, 2002). A csontvelő vasraktárai a súlyos parenchymás vaslerakódás ellenére normálisak vagy akár csökkentek (Blitzer és mtsi., 1978). Az örökletes hemokromatózis homozigótáinál előfordulhat, hogy nincsenek jellegzetes klinikai manifesztációk, különösen fiatalabb korban. A betegek a májműködés kémiai rendellenességeinek vagy hepatomegáliájának értékelése, cukorbetegség vagy hipogonadizmus értékelése, viszonylag korai életkorban jelentkező ízületi betegség értékelése miatt kerülnek orvoshoz, vagy azért, mert a nem specifikus fáradtság értékelése a vasszint méréséhez vezetett (jellemzően a vashiányos vérszegénység értékelése során) (Adams és mtsi., 1991). Ez a fajta nem specifikus megjelenés sokkal gyakoribb, mint a hemokromatózis klinikai tüneteinek klasszikus tetradációja: májbetegség, diabetes mellitus, bőrpigmentáció és gonádhiány. Bár a hasnyálmirigy-működési zavar és a bőrpigmentáció kombinációját “bronzdiabétesznek” nevezik, a bőr színe általában halvány kékes-szürke. Az arthropathia, amely radiológiailag a pseudogoutra hasonlít, a betegség korai manifesztációja lehet, és gyakran előfordul előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél (Askari és mtsi., 1983).
Mihelyt a genetikai vizsgálat a beteget a C282Y mutációra homozigótaként (azaz C282Y/C282Y) azonosítja, az emelkedett transzferrin-szaturáció felállítja a klinikailag kifejezett örökletes hemokromatózis diagnózisát. Ez igaz a C282Y és a H63D összetett heterozigótáira és a H63D homozigótákra is, bár figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy valamilyen más környezeti vagy viselkedési tényező (különösen a krónikus alkoholfogyasztás vagy a hepatitis C) hozzájárul a vastúlterheléshez, különösen a H63D mutáció esetében (Bulaj és mtsi., 1996; Tung és mtsi., 2003). HFE-mutáció homozigóták vagy összetett heterozigóták, akiknél biokémiai bizonyíték van a vastúlterhelésre. Májbiopszia nem szükséges a diagnózis felállításához HFE-mutációs homozigóták esetében, de javallott a cirrózis kimutatására az e diagnózis szempontjából nagy kockázatú betegeknél. Ezek közé tartoznak a hepatomegáliás, 1000 μg l-1-nél nagyobb szérumferritin vagy emelkedett szérum aszpartát transzamináz koncentrációjú betegek (Guyader és mtsi., 1998).
Az örökletes hemokromatózis kezelése minden altípus esetében azonos. Az örökletes hemokromatózisban és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél mindig javallott a vaspótló kezelés azonnali megkezdése, még akkor is, ha már cirrózis vagy szervi károsodás van jelen, mert a betegség további progressziója lassítható vagy megállítható, és néha a szervi diszfunkció részleges korrekciója is bekövetkezik (Powell és mtsi., 2006). A betegek életkilátásai normálisak, ha a felesleges vasterhelést még a cukorbetegség vagy cirrózis kialakulása előtt megszüntetik (Niederau és mtsi., 1985). Ha cirrózis van jelen, a hepatocelluláris karcinóma kockázata több mint 200-szorosára nő (Powell, 2002). Örökletes hemokromatózisban a hepatocelluláris karcinóma többnyire a májcirrózisban szenvedő betegekre korlátozódik, és e betegek 20-30%-ánál a vasterhelés sikeres eltávolítása után is a halál végső oka. Az örökletes hemokromatózis választandó kezelése egy agresszív flebotómia- vagy véreltávolítási program, hogy a szervezet vasszintjét normális vagy közel normális szintre csökkentsük, és ebben a tartományban tartsuk (Adams és Barton, 2007). Általában 500 ml vért (amely 200-250 mg vasat tartalmaz) vesznek le minden egyes alkalommal, általában hetente egyszer vagy kétszer. A sikeres vaseltávolítás hosszan tartó kezelést igényel, tekintettel arra, hogy az eltávolítandó vasterhelés általában meghaladja a 10 g-t. A vérképzés ütemezését esetleg enyhíteni kell, ha a beteg vérszegénység vagy egyéb orvosi vagy szociális problémák miatt nem tudja elviselni a szigorú programot.
A vas eltávolításával a szérum ferritinkoncentrációja fokozatosan csökken, de a szérum transzferrin-szaturáció emelkedett marad, amíg a vasraktárak csaknem kimerülnek. A cél az 50 μg l-1 alatti ferritinkoncentráció elérése, bár egyes szakértők alacsonyabb célértéket javasolnak.
A sikeres vaseltávolítást követően élethosszig tartó fenntartó flebotomia (általában évente három-négy alkalommal) szükséges a vasterhelés újbóli felhalmozódásának megelőzésére és az 50 μg l-1 alatti szérumferritinkoncentráció fenntartására. A hemokromatózisban és cirrózisban szenvedő betegeket vagy a cirrózis nagy kockázatának kitett betegeket a hepatocelluláris karcinóma kialakulása szempontjából figyelemmel kell kísérni (Adams és Barton, 2007).
Juvenilis hemokromatózis (2. típus). A fiatalkori hemokromatózis egy ritka autoszomális recesszív rendellenesség, amelyben 30 éves kor előtt súlyos vastúlterhelés alakul ki. Két altípusát írják le: a 2A típust a HJV mutációi okozzák (Le et al., 2004), a 2B típust pedig magának a hepcidin génnek a mutációi (Roetto et al., 2003). A kóros vaslerakódás sebessége gyorsabb, mint a HFE hemokromatózisban, és a betegeknél a megjelenéskor gyakran már előrehaladott, a vastúlterhelésnek tulajdonítható szervi diszfunkciók (kardiomiopátia, hipogonadizmus, csökkent glükóztolerancia) jelentkeznek (Camaschella és mtsi., 2002). A szívelégtelenség a juvenilis hemokromatózis sajátos jellemzője. A szervi diszfunkció korai megjelenése agresszív vasmentesítést és az elsőfokú rokonok családi szűrését teszi szükségessé.
TfR2-asszociált örökletes hemochromatosis (3. típus). A 3. típusú örökletes hemokromatózis egy másik ritka autoszomális recesszív rendellenesség, amely szintén jelentős vaslerakódást okozhat az élet korai szakaszában, de általában nem olyan mértékben, mint a fiatalkori hemokromatózis (Adams és Barton, 2007). A TfR2 mutációi hozzák létre (Roetto és mtsai., 2002), és csökkent hepcidin-szinttel jár együtt (Nemeth és mtsai., 2005).
Aceruloplasminémia. Az autoszomális recesszív rendellenességben, az aceruloplazminémiában a réz transzportfehérje, a ceruloplazmin ferroxidáz aktivitásának hiánya vasfelhalmozódást eredményez a májban, a hasnyálmirigyben és az agyban, kisebb mennyiségű vasfelesleg található a lépben, a szívben, a vesében, a pajzsmirigyben és a retinában. Az aceruloplazminémiában a jelentések szerint a hepcidin szintje csökkent (Kaneko és mtsai., 2010). A betegeknél a retina és a bazális ganglionok progresszív neurodegenerációja, valamint középkorban diabetes mellitus jelentkezik (Skidmore és mtsi., 2007). A szöveti rézszintek azonban jellemzően normálisak (Miyajima, 2003).