Buprenorfin/samidorfin

FarmakodinamikaSzerkesztés

κ-Opioid receptor antagonizmusSzerkesztés

Az 1980-as évek óta ismert, hogy a buprenorfin nagy affinitással kötődik a KOR-hoz és antagonizálja azt.

A KOR aktiválása révén a dynorfinok, opioid peptidek, amelyek a KOR endogén ligandumai, és amelyek sok tekintetben képletesen a morfiumszerű, euforikus és stresszt gátló endorfinok funkcionális inverzeinek tekinthetők, mind állatokban, mind emberekben diszfóriát és stresszszerű válaszokat, valamint emberekben pszichotomimetikus hatásokat váltanak ki, és úgy gondolják, hogy alapvető fontosságúak a stressz diszfórikus aspektusainak közvetítésében. Ezenkívül a dynorfinok feltehetően döntő szerepet játszanak a krónikus stressz által kiváltott neuroplaszticitásban bekövetkező olyan változások létrehozásában, amelyek depressziós és szorongásos zavarok kialakulásához, fokozott drogkereső viselkedéshez és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely diszregulációjához vezetnek. Ezt alátámasztja, hogy a KOR-t és/vagy prodinorfint (a dynorfinok endogén prekurzorát) kódoló géneket hiányoló knockout egerekben a krónikus stressznek való kitettség számos szokásos hatása teljesen hiányzik, mint például a fokozott mozdulatlanság a kényszerített úszás tesztben (a depressziószerű viselkedés széles körben alkalmazott vizsgálata) és a fokozott kondicionált helypreferencia a kokain iránt (a kokain jutalmazó tulajdonságainak és függőségre való fogékonyságának mérése). Ennek megfelelően a KOR-antagonisták robusztus hatékonyságot mutatnak a depresszió, a szorongás, az anhedónia, a kábítószer-függőség és más stresszel kapcsolatos viselkedési és fiziológiai rendellenességek állatmodelljeiben.

Egy egérvizsgálat megállapította, hogy a MOR vagy a DOR kiütése vagy a NOP szelektív farmakológiai ablációja nem befolyásolta a buprenorfin antidepresszánsszerű hatásait, míg a KOR kiütése megszüntette a gyógyszer antidepresszánsszerű hatásait, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy a buprenorfin antidepresszánsszerű hatásait valóban a KOR gyógyszer általi modulációja közvetíti (és nem a MOR, DOR vagy NOP). Egy későbbi vizsgálat azonban megállapította, hogy a MOR fontos szerepet játszhat a buprenorfin antidepresszáns-szerű hatásaiban állatokban.

A buprenorfin nem a KOR csendes antagonistája, hanem inkább gyenge parciális agonista. In vitro a KOR némi aktiválódását mutatta ≥ 100 nM koncentrációban, 30 μM-nál 22%-os Emax értékkel; 30 μM-ig terjedő koncentrációban nem volt megfigyelhető a maximális válasz (EC50) platója. A szamidorfán hasonlóan mutatja a KOR in vitro aktiválását, de még nagyobb mértékben, 3,3 nM EC50 értékkel és 36%-os Emax értékkel. Az ALKS-5461 tehát mind antagonista, mind agonista potenciállal rendelkezhet a KOR-on. Mivel úgy tűnik, hogy a KOR antagonizmusa felelős az ALKS-5461 antidepresszáns hatásáért, ez a tulajdonság elméletileg korlátozhatja az ALKS-5461 hatékonyságát a depresszió kezelésében.