Címke: ANTIZOL- fomepizol injekció

Hatásmechanizmus: ANTIZOL- fomepizol injekció: Az Antizol® (fomepizol) az alkohol-dehidrogenáz kompetitív inhibitora. Az alkohol-dehidrogenáz katalizálja az etanol acetaldehiddé történő oxidációját. Az alkohol-dehidrogenáz katalizálja az etilénglikol és a metanol toxikus metabolitokká történő metabolizmusának kezdeti lépéseit is.

A legtöbb fagyálló és hűtőfolyadék fő összetevője, az etilénglikol metabolizálódik glikolaldehiddé, amely ezt követő, egymást követő oxidációkon megy keresztül glikolát, glikoxilát és oxalát előállítására. A glikolát és az oxalát a metabolikus melléktermékek, amelyek elsősorban az etilénglikol-toxikózisban megfigyelhető metabolikus acidózisért és vesekárosodásért felelősek. Az etilénglikol halálos dózisa emberben körülbelül 1,4 ml/kg.

A metanol, a szélvédőtörlő folyadék fő összetevője, az alkohol-dehidrogenázon keresztül lassan metabolizálódik formaldehiddé, majd a formaldehid-dehidrogenázon keresztül formaldehiddé oxidálódik hangyasavvá. A hangyasav elsősorban a metanol-mérgezéssel járó metabolikus acidózisért és látászavarokért (pl. csökkent látásélesség és potenciális vakság) felelős. A metanol halálos dózisa emberben körülbelül 1-2 ml/kg.

A fomepizolról in vitro kimutatták, hogy blokkolja az alkohol-dehidrogenáz enzimaktivitást kutya-, majom- és emberi májban. A fomepizol koncentrációja, amelynél az alkohol-dehidrogenáz in vitro 50%-kal gátolódik, körülbelül 0,1 μmol/L.

Egy vizsgálatban, amelyben kutyáknak halálos dózisú etilénglikolt adtak, egyenként három állatnak fomepizolt, etanolt vagy kezeletlenül hagyott etanolt adtak (kontrollcsoport). A kezeletlen csoport három állata fokozatosan elbutult, moribund lett és elpusztult. A boncoláskor mindhárom kutyánál súlyos vesetubuláris károsodást mutattak ki. Az etilénglikol lenyelése után 3 órával adott fomepizol vagy etanol enyhítette a metabolikus acidózist és megakadályozta az etilénglikol-mérgezéssel járó vesetubuláris károsodást.

Más vizsgálatok kimutatták, hogy az Antizol® körülbelül 10μmol/L (0,82 mg/L) plazmakoncentrációja majmokban elegendő a metanol formiáttá történő metabolizmusának gátlásához, amelyet szintén az alkohol-dehidrogenáz közvetít. Ezen eredmények alapján emberekben az Antizol® koncentrációját 100-300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) tartományban célozták meg, hogy megfelelő plazmakoncentrációt biztosítsanak az alkohol-dehidrogenáz hatékony gátlásához.

Egészséges önkéntesekben az Antizol® orális adagjai (10-20 mg/kg) jelentősen csökkentették a mérsékelt dózisú etanol eliminációjának sebességét, amely szintén az alkohol-dehidrogenáz hatására metabolizálódik (lásd ÓVALMASZKODÁSOK, Gyógyszerkölcsönhatások).

Farmakokinetika: Az Antizol® plazma felezési ideje a dózistól függően változik, még normális vesefunkciójú betegeknél is, és nem számították ki.

Elosztás: Intravénás infúzió után az Antizol® gyorsan eloszlik a teljes testvízben. Az eloszlási térfogat 0,6 L/kg és 1,02 L/kg között van.

Metabolizmus: Egészséges önkéntesekben az Antizol® beadott adagjának (7-20 mg/kg szájon át és intravénásan) csak 1-3,5%-a választódott ki változatlanul a vizelettel, ami arra utal, hogy a metabolizmus a fő eliminációs útvonal. Emberekben az Antizol® elsődleges metabolitja a 4-karboxipirazol (a beadott adag kb. 80-85%-a), amely a vizelettel ürül. Az Antizol® egyéb, a vizeletben megfigyelt metabolitjai a 4-hidroxi-metil-pyrazol és a 4-karboxipyrazol és a 4-hidroxi-metil-pyrazol N-glükuronid konjugátumai.

kiválasztás:

Az Antizol® eliminációját akut dózisok után a Michaelis-Menten kinetika jellemzi a legjobban, a telített elimináció terápiás vérkoncentrációknál következik be .

Többszörös dózisok esetén az Antizol® a citokróm P450 vegyes funkciójú oxidáz rendszeren keresztül gyorsan indukálja saját metabolizmusát, ami kb. 30-40 óra elteltével az eliminációs sebesség jelentős növekedését eredményezi. Az enzimindukciót követően az elimináció az elsőrendű kinetikát követi.

Speciális populációk:

Geriátriai: Az Antizol® (fomepizol) injekciót nem vizsgálták kellőképpen annak meghatározásához, hogy a farmakokinetika különbözik-e az időskori populációban.

Gyermekgyógyászati: Az Antizol® injekciót nem vizsgálták kellőképpen annak meghatározásához, hogy a farmakokinetika különbözik-e a gyermekpopuláció esetében.

Nemek: Az Antizol®-t nem vizsgálták kellőképpen annak meghatározásához, hogy a farmakokinetika különbözik-e a nemek között.

Veseelégtelenség: Az Antizol® metabolitjai renálisan kiválasztódnak. Határozott farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek a farmakokinetika értékelésére vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májelégtelenség: Az Antizol® a májon keresztül metabolizálódik, de májbetegségben szenvedő alanyokon nem végeztek végleges farmakokinetikai vizsgálatokat.

Klinikai vizsgálatok: Az Antizol® hatékonyságát etilénglikol- és metanol-mérgezés kezelésében két prospektív, amerikai klinikai vizsgálatban vizsgálták, kísérő kontrollcsoportok nélkül. Az etilénglikolos vizsgálatban 16 betegből 14-en, a metanolos vizsgálatban 11 betegből 7-en szorultak hemodialízisre súlyos mérgezés miatt (lásd: ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS). Minden beteg röviddel a felvétel után Antizol®-t kapott.

A két vizsgálat eredményei bizonyítják, hogy az Antizol® blokkolja az alkohol-dehidrogenáz által közvetített etilénglikol és metanol metabolizmust klinikai körülmények között. Mindkét vizsgálatban az etilénglikol és a metanol toxikus metabolitjainak plazmakoncentrációja nem emelkedett a kezelés kezdeti szakaszában. Az Antizol® terápiával való összefüggést azonban megzavarta a hemodialízis és a jelentős vér etanol-koncentráció sok betegnél. Mindazonáltal a dialízis utáni időszak(ok)ban, amikor az etanolkoncentráció jelentéktelen volt, és az etilénglikol vagy a metanol koncentrációja > 20 mg/dl volt, az Antizol® önmagában történő adása megakadályozta a glikolát-, illetve a formiátkoncentráció emelkedését.

Egy külön francia vizsgálatban 5 betegnél 46,5 és 345 mg/dl közötti etilénglikol-koncentráció, jelentéktelen etanol-vérkoncentráció és normális vesefunkció jelentkezett. Ezeket a betegeket kizárólag fomepizollal kezelték hemodialízis nélkül, és egyiküknél sem alakultak ki a vesekárosodás jelei.