Cellular systems for epithelial invagination

Epithelial invagination as a multicellular mechanism

Az állatok fejlődésében a legkorábbi blasztociszta vagy blasztoderma stádiumoktól egészen az organogenezis utolsó szakaszáig az embriók hámrétegekbe szerveződnek. Az epitheliumot tágan definiálják. Lehet kuboidális, oszlopos vagy lapos (lapított) sejtek lapja, vagy tartalmazhat különböző magasságú sejtformák keverékét, hogy több réteg látszatát keltse (pszeudostratifikáció), vagy akár a fentiek bármelyikéből állhat több rétegben, és valóban rétegzett lehet. Az anatómia kidolgozottsága azonban minden stádiumban és minden hámtípus esetében a hámsejtek önhajlító képességén múlik, hogy redőkké, gerincekké, gödrökké és csövekké alakuljanak. A morfogenezis egyik építőköveként a hámsejtek hajlítása szinte minden szervet létrehoz, a primitív bélcsőtől kezdve, amely a gasztruláció során az elsődleges testtengelyt alkotja, egészen a legfinomabb pórusokig, amelyek a bőrön a szőrtüszőket alkotják. Az epithelhajlítás magától értetődően egy olyan multicelluláris folyamat, amelyben több, egymással kapcsolatban álló sejt összehangolja viselkedését a szövet alakjának megváltoztatása érdekében. Másképpen fogalmazva, a hámhajlítás egy olyan sejtrendszer emergens tulajdonsága, amelynek cselekvései alacsonyabb szinteken nem írhatók le: a génhálózatok és a klasszikus (nagyrészt szubcelluláris) sejtbiológia nem képes teljes mértékben megragadni a hámhajlítási folyamatot. Figyelemre méltó, hogy annak ellenére, hogy nagyon elterjedt folyamatról van szó, a hámhajlítás részletes leírása és mechanisztikus megértése meglehetősen kevés esetre és típusra korlátozódik.

A hámhajlítás invaginációhoz (befelé hajtogatás) és evaginációhoz (kifelé hajtogatás) vezető aspektusait korábban már áttekintettük. Ez az áttekintés a sejtek viselkedése szempontjából a hám invaginációt eredményező hajlítással foglalkozik. Összefoglalónkat a meglehetősen jól leírt apikális szűküléstől, az apikális kábel által vezérelt hajláson, a sejtek más mechanizmusok általi megrövidülésén és a bazális ékelődésen keresztül az apikális/bazális csomósodáson és a függőleges teleszkóposodáson át a viszonylag újszerű és kevéssé jellemzett szuprabazális interkalációig kezdjük. Ez a sorrend tükrözi a hám komplexitásának hierarchiáját a monorétegtől a pszeudostratifikált, végül a rétegzett szerkezetig. Ez tükrözi az érintett sejtfolyamatok komplexitásának hierarchiáját is.

Apikális szűkület

Apikális szűkületet olyan mechanizmusként határozzák meg, amelyben a hámsejtek apikális zsugorodáson mennek keresztül, miközben többé-kevésbé állandó térfogatot tartanak . A közelmúltban több jó áttekintés jelent meg az apikális szűkületről, és az olvasót ezekhez irányítjuk az átfogó elemzésért. Itt felvázolunk néhány kiemelkedő jellemzőt.

Az acélrudakkal és gumicsövekkel készített korai kétdimenziós fizikai modellek azt mutatták, hogy a hámsejtek apikális és bazális felületei közötti eltérő feszültség a sejtek térfogatának és magasságának fenntartása mellett hajlított hámsejtekhez vezet . Ezenkívül a hámhajlítás korai megfigyelései számos szervben és szervezetben azt mutatták, hogy a hajlító szövet ék alakú sejtjei a görbület homorú oldalán egy felszíni gélréteggel rendelkeznek . Később felfedezték, hogy ez az összehúzódó gélréteg aktin filamentumokból áll , amelyek a motoros fehérjével, a myosin II-vel együttműködve hatnak a hám meghajlítására (1. ábra). Az apikális aktomiozin dúsulás és kontraktilitás az apikális szűkület meghatározó jellemzőjévé vált . Az aktomiozin citoszkeleton szabályozása összetett, de a számos szabályozó közül e kontraktilis gépezet toborzását különösen a Rock és a Shroom segíti elő . További vizsgálatok kimutatták, hogy míg a Shroom szükséges és elégséges az aktomiozin kontraktilis hálózat apikális eloszlásához , más molekulák nagyon gyakran a gépezet különböző komponenseinek a megfelelő helyre történő pozícionálásában játszanak szerepet. Például a Rho GTPáz és a p120 katenin szükséges a miozin II apikális lokalizációjához a sejtben. Úgy tűnik, hogy a csirke fülkagyló (neuroepiteliális) invaginációjában a Rock előtt ható BMP szükséges az aktin apikális lokalizációjához, függetlenül a sejttípus-specifikációban betöltött szerepétől .

Az invagináló szövetek élő képalkotása egyre kifinomultabb képet nyújt arról, hogyan történik az apikális szűkület. Például sokáig azt feltételezték, hogy a sejtek apikális szűkületét az aktinrostok erszényszerű összehúzódása okozza az apikális felület kerülete körül. A Drosophila gasztrulációban végzett élő képalkotás kimutatta, hogy a körkörös rostok helyett valójában a diametrikus rostok apikális hálója játssza a főszerepet az apikális terület összehúzódásában (bár a gerinceseknél jelenleg nincs erre vonatkozó bizonyíték). Az összehúzódás folyamata is kevésbé egyszerű, mint korábban gondolták. A sima és szinkron összehúzódás helyett a közelmúltban kimutatták, hogy az egyes sejtek a szomszédaikkal aszinkronban a racsniszerű összehúzódás átmeneti impulzusain mennek keresztül. Az összehúzódások megindulása után az összehúzódott állapot az impulzusok között stabilizálódik, így a nettó eredmény a sejt apikális végének területének csökkenése . Az egyedi összehúzódásokból származó feszültséget valószínűleg apikobazális irányban citoplazmás elmozdulás útján továbbítják, legalábbis a Drosophila mezodermában megfigyelhető módon ; ezzel egyidejűleg a feszültség a szövet síkjában az egyes sejtekben összeálló és a sejtek között adherens kötésekkel összekapcsolt aktomiozin-hálózaton keresztül a szövet egészének meghajlítása érdekében továbbítódik.

Bazális relaxáció

Ha a sejtek térfogatának megőrzése érdekében az apikális szűkületet vagy bazális tágulásnak vagy magasságnövekedésnek (vagy mindkettőnek) kell kísérnie. Magasságnövekedést figyeltek meg a légcső- és nyálmirigy placódusokban az invagináció előtt légyembriókban , és amit itt “bazális relaxációnak” nevezünk, amelyben a bazális aktin- vagy miozinhálózat aktívan szétesik (2. ábra), arról számoltak be, hogy részt vesz a csirke fülplacódus invaginációjában és a Drosophila ventrális barázdaképződésében a gasztruláció során . A csirke fülkagylóban a bazális relaxáció megelőzi az apikális szűkületet, és a bazálisan megjelenő FGF jelektől függ, ezért úgy tűnik, hogy nem feltétlenül kapcsolódik az apikális eseményekhez, beleértve az azt követő szűkületet is. A Drosophila gasztrulációban azonban a bazális miozin intenzitásának csökkenése és ezzel együtt a bazális merevség az apikális szűkületet kíséri, és kitágítja a bazális felületet, egy olyan fázis, amely nagy valószínűséggel elindítja a sejtoszloposodásból a sejtek rövidülésébe és invaginációjába való átmenetet . Lomakin és munkatársai nemrégiben megjelent tanulmánya azt sugallta, hogy az aktomiozin felhalmozódása a sejt egyik részében a migráció során kimerülést okoz egy másikban. Ez lehet az egyik módja annak, hogy a bazális relaxáció kiválthatja vagy szükséges lehet a későbbi apikális szűkülethez az invagináció során. A szárnykoronghepitélium epiteliális hajtogatásának nem publikált számítógépes modellezése azt sugallta, hogy a bazális relaxáció ebben a kontextusban valójában mechanikailag fontosabb lehet, mint az apikális szűkület (Guillaume Salbreux 2016, személyes közlés).

Apikus kábelvezérelt csavarodás

Számos kontextusban több sejt kontraktilitását aktomiozin “kábeleken” keresztül koordinálják . Az aktomiozinkábelek az egyes sejtekben található szupracelluláris struktúrák, amelyek a szomszédos sejtek között igazodnak egymáshoz, és valószínűleg specifikus csomópontokon keresztül kapcsolódnak, bár molekuláris szinten még nem ismert, hogyan kapcsolódnak össze. Ezeket a szupracelluláris struktúrákat nemcsak az invagináció során figyelték meg, hanem más folyamatokban is, hogy koordinálják az összehúzódást.

Az aktomioozinkábel által vezérelt invagináció egyik példája a csirke idegcső záródása, amelyben a mediolaterálisan orientált miozinkábelek több sejthosszon futnak, elősegítve a sejtek mediolaterális interkalációját, hogy mind az idegcsövet megnyújtsák (konvergens kiterjesztés), mind a neuroepithelt mediolaterálisan meghajlítsák . Az aktomiozinkábelek e sík-polarizált összehúzódását az upstream PCP jelátvitel és a Celsr1 és a ROCK polarizált eloszlása is elősegíti .

A fejlődő Drosophila hámja a sejtek átrendeződésével és a sejtek lekerekítésével párosuló szűkületet használ a több trachea gödör invaginációjának eléréséhez, amelyek később a trachea hálózatot alkotják, amelyen keresztül az oxigén a légy szövetei felé diffundál . Az invagináció megkezdése előtt a placode sejtjei mitotikus nyugalmi állapotba kerülnek. Aktomiozinkábelek rövid, kerületileg igazodó ívei alakulnak ki átmenetileg, ahogy néhány sejtből álló csoportok interkalálódnak (szintén kerületileg) a kialakuló gödör körül . Ezt követi a placode legközepén lévő sejtek erős apikális szűkülése és a közvetlenül környező sejtek kevésbé szorosan szűkülő apikája, ami sekély légcsőgödröt képez . A középpontban lévő invagináló sejtek mitotikus sejtkerekítésen mennek keresztül, ami a sejtmagasság gyors csökkenésével felgyorsítja a folyamatot, és gyors fázisban fejezi be az invaginációt . Kimutatták, hogy nem a sejtosztódás, hanem a mitotikus sejtek lekerekítése hajtja az invagináció gyors fázisát. Feltételezhető, hogy a lekerekített sejtek szerkezetileg gyengébbé teszik a hámot. Kevésbé merev a kérgi citoszkeletonjuk, kevésbé oszlopos alakúak (elvékonyodik a hám) és valószínűleg gyengébben kapcsolódnak a szomszédaikhoz. Ezért ezek a hámsejtek olyan elhajlási pontokként működhetnek, amelyeknél a hám kisebb ellenállással hajlik meg a környező, nem osztódó sejtek körkörös kábelei által fenntartott feszültséggel szemben (3. ábra).

Cellarövidülés

A Drosophila lábhámjának összehajtása a szegmensek közötti illesztések kialakítása érdekében a sejtek szűkületének egy másik változatát jelenti, ami ebben az esetben az egész sejtek apoptózissal párosuló zsugorodása . A Drosophila lábhám morfogenezise során az apoptózis szükséges, de nem elegendő az apikális szűkület bekövetkezéséhez, és egy viszonylag friss jelentés egy apikobazális aktomiozin “kábelt” ír le, amely függőlegesen fut végig a sejt közepén az összecsukló placode-nál (4. ábra), és úgy tűnik, mintha egy lefelé irányuló függőleges húzóerőt gyakorolna a szomszédos sejtek apikális felületére . Ezek a függőleges “kábelek” nem tévesztendők össze a 4. §-ban említett aktomiozinkábelek síkbeli íveivel, és teljesen újszerű egysejtes struktúrák, amelyek szerkezete és dinamikája még vizsgálatra vár. A mitotikusan lekerekülő sejtekhez hasonlóan egy apoptotikus sejt feltehetően szerkezetileg gyengébb lenne, mint nem apoptotikus szomszédai, és ezért szolgálhatna elhajlási pontként; az apikobazális “kábel” azonban egy aktívabb mechanizmusra utal, ahogy az is, hogy az apoptotikus sejt nem extrudálódik. Valószínűnek tűnik, hogy az aktomiozin kábel aktív szerepet játszik az apoptózis által vezérelt csavarodásban.

A háminvagináció más eseteiben is megfigyeltek sejtrövidülést. Ascidia gastrulációban Sherrard és munkatársai kimutatták, hogy az endodermális sejtek apikális szűkülése valójában nem hajtja az invaginációs folyamatot; inkább a miozin bazolaterális felhalmozódása vezet a sejtek apikobazális rövidüléséhez és indítja el az invaginációt. Egy másik mechanizmus szerint a korai Drosophila embrió háti redők a gasztruláció kezdetén az invagináló sejtek adherens csomópontjainak bazális elmozdulásával indulnak be, ami a szomszédos sejtekhez való kapcsolódási pontok helyének eltérését eredményezi, ami elősegíti a szövetek meghajlását. Bár kimutatták, hogy az adherens csomópontok helyzetét a Par1 és a Bazooka polaritásfehérjék szabályozzák, a fizikai mechanizmus még vizsgálatra vár.

Bazális ékelődés

Az invagináló szövetben lévő ék alakú sejtek a szöveti geometria elkerülhetetlen következményei, és nem feltétlenül apikális szűkületre utalnak. A neurális cső fejlődése során egy bazális ékelődésnek nevezett folyamat lép működésbe, amelyben az apikális szűkületektől teljesen eltérő ékelődés következik be. A formálódó amnióta idegcső nagy részének középvonalában a hám élesen meghajlik, hogy kialakuljon az úgynevezett medián csuklópont (MHP) . Az e csuklós pozíciókban lévő sejtek majdnem mind ék alakúak, míg a szomszédos sejtek alakja vegyes, többnyire orsó alakú, ami a hám pszeudostratifikált jellegét tükrözi (5. ábra). Fontos, hogy a sejtek nagyon szorosan helyezkednek el a hám síkjában, és olyan keskenyek, hogy minden egyes sejt kidudorodik a sejtmagja körül. A csuklóponti sejtek ék alakja, legalábbis lényegében, a bazálisan elhelyezkedő sejtmagoknak köszönhető. Úgy tűnik, ez összefügg az interkinetikus magvándorlással, ami a sejtmag apikobazális mozgását jelenti a sejtciklus előrehaladtával: a sejtek apikálisan osztódnak, és amikor az S-fázisban vannak, a sejtmag bazálisan helyezkedik el, és ezzel összhangban a csuklóponti sejtek hosszabb időt töltenek az S-fázisban . A sejtosztódási ciklus hasonlóképpen szerepet játszik a látócsésze hajlító morfogenezisében . Az azonban, hogy a sejtciklus szabályozása szükséges vagy kizárólagos mozgatórugója-e az apikobazális magpozíciónak, továbbra is nyitott kérdés marad . Fontos, hogy a bazális ékelődést kísérletileg megkülönböztették az apikális szűkítéstől azáltal, hogy az aktin-polimerizáció gátlása, miközben a neuroncső nagy részének szétnyílását és az apikális felületek kiterjedését okozta az egész ideglemezben , nem szüntette meg a hajlítást a medián csuklópontban. Ez azt is mutatja, hogy a medián csukló hajlítása intrinsic, mivel az oldalsó epithelium relaxációja függetleníti a medián csuklót az extrinsic erőktől, és hogy a bazális ékelődés az apikális szűküléstől eltérően történik.

Vertikális teleszkóposodás és apikális/bazális csomósodás

A neuroncső bizonyos anteroposterior régióiban érdekes módon dorsolaterális csuklópontok is vannak, amelyek sem bazális ékelődést, sem (citokalazin-érzékeny) apikális szűkületet nem tartalmaznak. Bár az oldalsó ektodermából származó extrinsic nyomóerőt javasolták hajlítási mechanizmusként , újabb bizonyítékok ellene érveltek, és azt sugallták, hogy az egér neuroncsőben a sejtproliferáció és transzlokáció által létrehozott differenciális sejtpakolás vezet a szerkezet összehajlásához .

Hoz kapcsolódóan 1986-ban Jacobson, Oster és munkatársai Xenopus békákban leírtak egy sejtes viselkedést az ideghártya megemeléséhez (a neuruláció laterális kezdete), amelyet “traktorképződésnek” neveztek el. A “tractoring” kifejezést a tengeri sünök gasztrulációjában a hámhajlítással összefüggésben két további közleményben vették fel és használták újra. Amivel ez a három cikk foglalkozik, azt érdemes részletesen megvizsgálni (lásd a következő bekezdést). Sajnos a “traktorképződés” kifejezést ugyanabban az 1986-os tanulmányban nem csak a sejtek viselkedésének leírására használták, hanem egy olyan feltételezett szubcelluláris mechanizmus leírására is, amely ezeket a viselkedéseket vezérelhette. A “traktorozás” kifejezés e spekulatív használatában a sejtkéreg hernyótalpaként áramlik a sejt körül, hogy a sejtet a szomszédaihoz képest elmozdítsa . Nehéz elképzelni, hogy a sejtkéreg vontatása olyan hámsejtekben történne, amelyekben szoros kötések vannak, ami megakadályozná a sejtkéreg mozgását, és az ötletet soha nem követték nyomon (bár az embrionális hámsejtekben, különösen az emlősök embrióiban, gyakran nincsenek szoros kötések, és labilisabb adhézióval rendelkezhetnek). Egy nemrégiben megjelent tanulmány újjáélesztette a kérgi vontatás gondolatát a zárt térben vándorló izolált sejtek esetében . A félreértések elkerülése érdekében teljesen elhagyjuk a “vontatás” kifejezést (kivéve idézőjelben, ahol az említett szerzők használták). Ehelyett két új kifejezést ajánlunk – mivel valóban két sejt viselkedésről van szó -, nevezetesen a függőleges teleszkóposodás és a bazális (vagy apikális) csomósodás.

A Jacobsen és munkatársai által leírt, az ideglemez hajlítása során fellépő hatás az volt, hogy a sejtek függőlegesen csúsznak el egymás mellett, hasonlóan ahhoz, ahogyan egy emelkedő mozgólépcső lépcsői teszik, hogy lejtőt vagy kanyart hozzanak létre. Egy másik hasznos módja ennek leírására az, hogy a hám az invagináció középpontja köré szerveződő sejtjei közötti függőleges elmozdulással, gyakorlatilag nyírással nyúlik lefelé, hasonlóan ahhoz, ahogyan egy teleszkóp nyúlik a szakaszainak csúszásával (6a. ábra). A “függőleges teleszkópozás” kifejezést javasoljuk erre a folyamatra, hogy ne csak a függőleges “nyírást”, hanem a koncentrikus elrendeződést is érzékeltessük. A sejtek közötti tényleges nyírás valószínűtlen: a sejtek függőleges mozgása sokkal inkább hasonlít a klasszikus sejtvándorlásra, amelyben a sejtek rögzített tapadási pontokon kúsznak vagy gurulnak, és a mozgást a bazális vagy apikális nyúlványok meghosszabbítása végzi (6b,c ábra). Van némi előzetes bizonyítékunk a fogak morfogenezisében és a nyálmirigyek invaginációjában előforduló vertikális teleszkópos mozgásra (E. Panousopoulou, J.Li és J.B.A. Green 2016, publikálatlan adatok). Az egér oldalsó idegcsövén végzett, fent említett megfigyelések összhangban vannak az ilyen típusú mechanizmussal, de a függőleges nyírószerű mozgás közvetlen megfigyelése még várat magára.

Egy másik mechanizmus, amelyet a “tractoring” kifejezéssel írtak le, a tengeri sün gasztrulációjában fordul elő, és abból áll, hogy a sejtek apikális nyúlványai centripetálisan “vonszolják” magukat, a sejteket centripetálisan dőlő orientációba kényszerítik, és ennek következtében meghajlítják a hámot (6d. ábra) . Ezt a folyamatot a legkifejezettebben kontraktilis apikális sejtnyúlványokként modellezik egy másik tanulmányban, amely a “tractoring” kifejezést használja, és mi itt ezt a folyamatot “apikális csomósodásnak” nevezzük át (6d. ábra), ahol a “csomósodás” szó a kívülről (a szomszédos sejtek oldalirányban kinyúló apikális nyúlványai által) történő összeszorítás (a sejtcsúcsok összegyűjtésének) gondolatát közvetíti. Az apikális csomósodás abban különbözik a vertikális teleszkópálástól, hogy a csomósodás függőleges elmozdulás nélküli alakváltozást idéz elő, míg a vertikális teleszkópálást fordítva, alakváltozás nélküli függőleges nyírásként határozzák meg. Ezek a meghatározások azonban elméleti jellegűek: a gyakorlatban az apikális nyúlványok oldalirányú kúszása egyszerre deformálhatja és nyomhatja a szomszédos sejteket (6d. ábra). Az apikális kúszás azért is különbözik az apikális szűkületektől, mert a kúszásnál az erő a deformált sejten kívüli, míg a szűkületnél belső erő.

Jacobson és munkatársai azt is felvetették, hogy az ideglemezben a sejtek bazális nyúlványai a bazális lamina mentén oldalirányban haladtak előre, a szomszédos sejtek alá nyúlva. Úgy tűnik, hogy ennek egyik hatása az, hogy laterálisan összenyomja ezeket a sejteket a bázisuknál, evaginációra késztetve az ideglemezt (ami passzívan egy homorú invagináció-szerű kanyarulatot hoz létre az ideglemez szomszédos részén). Ezt “bazális csomósodásnak” lehetne nevezni, szemben az apikális csomósodással, de még mindig nincsenek egyértelmű élő megfigyelések erről a jelenségről, amelyek kísérletileg megerősítenék a létezését.

Suprabazális interkaláció: a többrétegű epithelium meghajlása

A fenti mechanizmusok többsége vagy monorétegű vagy pszeudostratifikált epitheliumokra vonatkozik; ezért az egyik rejtély még mindig az, hogy a rétegzett epithelium, amely nagyon gyakran megjelenik a korai organogenezisben, például a fogak placode-jában, a szőrtüszőben és az emlőmirigyben, hogyan hajlik bimbó vagy cső alakú szervprimordiumba. Egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy ezekben a hajló hámsejtekben az aktin és a foszforilált miozin nem apikálisan gazdagodik az ék alakú bazális réteg sejtjeiben, és a sejtmagok nem túlnyomórészt bazálisan helyezkednek el . Ezért úgy tűnik, hogy sem az apikális szűkület, sem a bazális ékelődés nem játszik szerepet ebben a folyamatban.

Az elmélet szerint a bazális réteg feletti sejtek lokálisan emelkedett proliferációja, pontosabban rétegződése elegendő a hám “lefelé növekedéséhez” (7. ábra) ; valóban, az orsóorientáció vizsgálata a moláris fogban, az egyik legnagyobb epiteliális szerv placódusában azt mutatta, hogy a sejtosztódás a placódusban a szövet síkjára merőlegesen történik, létrehozva a szuprabazális sejteket (7b ábra) . A priori azonban elvárható lenne, hogy a rétegződés a hámot felfelé és lefelé is megvastagítsa, vagy akár csak felfelé, ha az alatta lévő (mesenchymális) szövet merev lenne. Sőt, kísérletileg ugyanebben a munkában azt is felfedezték, hogy a rétegződés önmagában nem elég az invaginációhoz, és a proliferáció gátlása nem gátolja az invaginációt . Más szóval, a “lefelé növekedés” nem megfelelő leírása a korai placode invaginációnak. Ehelyett úgy találtuk, hogy a szuprabazális sejtek hozzák létre az alapvető hajlító feszültséget, amint azt az emelkedett aktin és foszfomiozin, a sejtek közötti interkalációs mozgások és a fizikai vágáskor történő visszahatás megfigyelése feltárta . Kimutatták, hogy a szuprabazális rétegekben a síkbeli sejtinterkaláció által létrehozott síkbeli feszültséget a bazális réteg sejtjei továbbítják a bazális lamina felé, amelyek bazálisan rögzülnek, de egyidejűleg centripetálisan orientált apikális nyúlványokat nyújtanak, amelyek részt vesznek az interkalációban (7c. ábra) . A bazális réteg ellenáll az oldalirányú összenyomódásnak, ezért a szuprabazális összehúzódásra válaszul meg kell hajolnia. Topológiailag a szuprabazális sejtek az ektodermális placódákban az apikális aktomiozinkábelek szerepét töltik be, de sokkal nagyobb léptékben.

Következtetés

Az 1. §-ban meghatározottak szerint itt megpróbáltuk röviden és naprakészen összefoglalni a hám invaginációjában feltételezhetően szerepet játszó főbb mechanizmusokat. Érdemes megemlíteni, hogy az itt tárgyalt különböző mechanizmusok nem feltétlenül zárják ki egymást. Például a proliferáció szükséges feltétele a szuprabazális interkalációnak a réteges epitheliumban, a bazális relaxáció általában megelőzi az apikális szűkületet, és az apikális vagy bazális csomósodás együtt hathat az apikális szűkület vagy a bazális ékelődéssel. A tárgyalt mechanizmusok hierarchiája egyben ismereteink korlátait is jelenti. Az apikális szűkületet talán leginkább a laboratóriumi modellorganizmusok korai fejlődésében való nyilvánvalósága alapján feltételezzük általánosnak. A többi mechanizmust fokozatosan kevésbé értékeljük, de megérdemlik, hogy egyenrangúnak tekintsük őket, mivel a későbbi fejlődésben és a különböző fajok között gyakoribbak és fontosabbak lehetnek, mint eddig gondoltuk. Az invagináció csak a hámhajlítás egyik típusa. Helyhiány miatt kihagytuk a legnyilvánvalóbb kapcsolódó morfogenetikai folyamat, nevezetesen az evagináció tárgyalását, például a bazális szűkület révén, ami a szövetek kifelé történő összehajlásához vezet. Azzal is korlátoztuk ezt az áttekintést, hogy a belső erők által vezérelt hajlításra összpontosítottunk. Az “intrinsic” alatt a hámon belül keletkező erőket értjük (bár nem feltétlenül csak a hajlítási ponton, mint például a kábel által vezérelt csavarodás). Az intrinsic erők mellett a csövek, például a bél vagy a szív hajlítását a hámon kívüli erők is okozhatják, például a hám növekedése során a hámhoz kapcsolódó vagy azt körülvevő rugalmatlan szövetekben keletkező ellenállási erők.

Ahelyett, hogy például a hámhajlítás biomechanikai aspektusaira összpontosítanánk, vagy átfogóan áttekintenénk a hámmorfogenezis egészét , vázlatosan bemutattuk a különböző sejtrendszereket, amelyek összehangolt együttes viselkedésükkel létrehozzák a szükséges anatómiát. Ezek némelyikénél van némi ismeret a molekuláris mechanizmusokról, de a legtöbbjük esetében a szubcelluláris molekuláris folyamatok és a szupracelluláris szöveti szintű eredmények közötti kapcsolat továbbra is elnagyolt. Az azonban világos, hogy a mechanizmus szupracelluláris vagy multicelluláris léptékben történő vizsgálata tanulságos. Azáltal, hogy a háminvaginációkat ilyen módon sejtrendszereknek tekintjük, a fejlődési események káprázatos sokfélesége kis számú követhető motívumra redukálható. Ezeknek a motívumoknak az azonosítása és jellemzése (akár variációkkal együtt is) így mind a kísérleti, mind az elméleti fejlődés megvalósítható programjává válik.

A szerzők hozzájárulása

Minden szerző hozzájárult a kézirat koncepciójához, szerkesztéséhez, ábrázolásához és szerkesztéséhez.

Kompetens érdekek

Nincsenek konkurens érdekeink.

Finanszírozás

Ezt a munkát a BBSRC grant no. BB/L002965/1 to J.B.A.G.

Lábjegyzetek

Egy 13 hozzájárulás a “Systems morphodynamics: understanding the development of tissue hardware” című témakörhöz.