Columbia University Irving Medical Center
A non-Hodgkin-limfóma (NHL) egy különösen agresszív formája, az ALK-negatív anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL) betegeinek genomját vizsgáló első szisztematikus vizsgálat azt mutatja, hogy a betegség számos esetét a JAK/STAT3 sejtjelátviteli útvonalban bekövetkező változások irányítják. A tanulmány azt is kimutatta emberi eredetű ALCL-tumorokkal beültetett egereken, hogy a betegség gátolható olyan vegyületekkel, amelyek ezt az útvonalat célozzák, ami reményt ad arra, hogy hamarosan hatékonyabb kezeléseket lehet kifejleszteni. A Columbia University Medical Center (CUMC) és a Weill Cornell Medical College kutatói által vezetett tanulmány a Cancer Cell online kiadásában jelent meg ma.
“A limfóma ezen formájának jelenlegi terápiái az esetek többségében nem működnek. Most azonban, hogy ismerjük az esetek jelentős százalékát kiváltó mutációkat, új, személyre szabott genomikai megközelítést képzelhetünk el az ALK-negatív ALCL kezelésére” – mondta Raul Rabadan, a tanulmány társvezetője, PhD, a Columbia Egyetem rendszerbiológia és biomedicinális informatika docense. A másik társ-tanulmányvezető Giorgio Inghirami, MD, a Weill Cornell Medical College munkatársa.
Évente mintegy 70 000 NHL-esetet diagnosztizálnak; az ALCL ezek mintegy 3 százalékát teszi ki. A szisztémás ALCL-ben (a betegség több testtájékra is átterjedt) szenvedő betegek két csoportba sorolhatók, attól függően, hogy sejtjeik az ALK (anaplasztikus limfóma kináz) fehérje kóros formáját fejezik-e ki. Az ALK-pozitív limfómák általában jól reagálnak a kemoterápiára, a hosszú távú betegségmentes túlélés aránya több mint 70 százalék. Ezek a limfómák köztudottan két gén fúziójából erednek, amely egy abnormális fehérjét termel, amely aktivál egy harmadik gént, a STAT3-at. Az ALK-negatív limfómákban szenvedő betegek prognózisa rosszabb, a hosszú távú túlélési arányuk kevesebb mint 50 százalék. A betegség ezen formájának okáról nagyon keveset tudunk.
Az ALCL genetikájának megismerése érdekében Dr. Rabadan és munkatársai szekvenálták az exomokat (a genomok fehérjéket kódoló részét) és a daganatsejtek RNS-ét 155 ALCL-es beteg és 74 kontrollbeteg (a limfóma más formáiban szenvedő betegek) esetében. A csoport az ALK-negatív ALCL-ben szenvedő 88 beteg mintegy 20 százalékánál talált mutációkat a JAK1-ben vagy a STAT3-ban. Ebből a 20 százalékból 38 százaléknál mindkét génben mutáció volt.
A JAK1 vagy a STAT3 mutációi a JAK/STAT3 jelátviteli útvonal rendellenes aktiválódását okozhatják, amely kémiai jeleket továbbít a sejten kívülről a sejtmagban lévő géneknek. Ennek az útvonalnak a túlműködését a rák különböző formáiban is kimutatták.
A kutatók több új génfúzió jelenlétét is kimutatták, amelyek közül néhány a jelek szerint aktiválja a JAK/STAT3 útvonalat. Az ilyen génfúziókkal rendelkező betegeknél nem volt JAK1- vagy STAT3-mutáció, ami arra utal, hogy a fúziók az ALK-negatív ALCL független okai.
Azért, hogy megerősítsék, hogy a JAK1- és STAT3-mutációk okozhatnak-e ALK-negatív ALCL-t, a kutatók ezeket a mutációkat normál emberi sejtekben indukálták. A mutációk beteg sejtekhez vezettek.
Végül a kutatók a JAK/STAT3 útvonal gátlóit tesztelték olyan egereken, amelyekbe ALK-negatív ALCL-ben szenvedő betegektől származó daganatokat ültettek be. A kontrollokhoz képest a tumor növekedése jelentősen gátolt volt. “Eredményeink azt mutatják, hogy a JAK/STAT3 útvonalat célzó gyógyszerek életképes terápiás stratégiát kínálnak az ALCL-ben szenvedő betegek egy alcsoportjában” – mondta Dr. Rabadan. “Az FDA már jóváhagyott néhány JAK/STAT3-gátlót a pikkelysömör és a reumás ízületi gyulladás kezelésére, és jelenleg több másik is klinikai vizsgálat alatt áll. Ezeket olyan betegeken lehetne tesztelni, akiknek genetikai profilja megegyezik a tanulmányunkban azonosítottakéval.”