Comparative efficacy of placebos in short-term antidepressant trials for major depression:
A Cipriani-adatbázis e másodlagos feltáró metaanalízisében azt vizsgáltuk, hogy az újabb antidepresszánsok placebói hatékonyabbak-e, mint a régebbi gyógyszerek, az amitriptilin és a trazodon placebói. Ez a két gyógyszer a klomipraminnal együtt kevésbé jól tolerálhatónak bizonyult, mint az újabb generációs antidepresszánsok . A különböző tanulmányokban dokumentált vizsgálók elvakítása alapján ezért feltételeztük, hogy a régebbi gyógyszerekkel végzett vizsgálatokban az eredményértékelőket gyakrabban elvakították a gyógyszerek kifejezett és megfigyelhető mellékhatásai miatt. Ennek következtében feltételeztük, hogy a nem elvakított eredményértékelők tudatosan vagy tudattalanul alulértékelik e régebbi gyógyszerek placebóra adott válaszát. Érvelésünkkel összhangban azt találtuk, hogy az amitriptilin- és trazodon-placebókat kevésbé értékelték hatásosnak, mint az újabb, jobban tolerált antidepresszánsok, például az SSRI-k (citalopram, eszcitaloprám, fluoxetin, szertralin), SNRI-k (duloxetin, desvenlafaxin, venlafaxin), és különösen az atipikus noradrenerg és specifikus szerotonerg antidepresszáns (NaSSA) mirtazapin. Mivel a vizsgálati módszertan, a minta jellemzői és a pozitív vizsgálatok aránya az idők során jelentősen változott , olyan fontos kovariánsokat is ellenőriztünk, mint a vizsgálati központ, az adagolási séma, a vizsgálat hossza, a minta mérete, a vizsgálat éve, a publikációs státusz és a szponzoráció. Bár az amitriptilin-placebo rosszabb volta a mirtazapin-placebo kivételével nem maradt szignifikáns (95%-os CrIs beleértve a nullát is, annak ellenére, hogy még mindig alacsonyabb választ jelzett), a trazodon-placebo és az új generációs placebók közötti különbségek továbbra is szignifikánsak maradtak (95%-os CrIs kivéve a nullát).
Eredményeink összeegyeztethetők azzal a hipotézissel, hogy a vakítás feloldása miatt az eredményt értékelők túlbecsülhették az átlagos gyógyszer-placebo különbséget a régebbi antidepresszánsok, az amitriptilin és a trazodon esetében. Más tanulmányok is alátámasztják azt a nézetet, hogy a vakítás feloldása az antidepresszánsok esetében a placebóhoz képest eltúlzott válaszértékeléseket eredményezhet. Khan és munkatársai például azt találták, hogy a depresszió kezelésére adott átlagos válasz magasabb volt, amikor az eredményt értékelők nem voltak elvakítva. Moncrieff és munkatársai metaanalízise azt találta, hogy a TCA-kra adott válasz gyenge volt az aktív placebókhoz képest (d = 0,17). Hasonlóképpen Greenberg és munkatársai metaanalízise azt találta, hogy a klinikusok által értékelt válasz a TCA-kra kicsi volt (d = 0,25) azokban a “vakvezető” háromkarú vizsgálatokban, amelyek a placebokontroll mellett aktív kontrollt is tartalmaztak. Ráadásul ezekben a háromkaros vizsgálatokban a TCA-kra adott válasz közel volt a nullához (d = 0,06), amikor a betegek önjelentéseivel értékelték, ami arra utal, hogy az eredményt értékelők olyan gyógyszer-placebo különbségeket látnak, amelyeket az így értékelt betegek személyesen nem érzékelnek.
A jelen eredmények fontosak a különböző antidepresszánsokra adott, Cipriani és munkatársai által megadott összehasonlító válasz értelmezése szempontjából. Kiegészítésükben Cipriani és munkatársai arról számoltak be, hogy a placebohatás valószínűségének beállítása az amitriptilinre adott választ OR = 2,13-ról feltűnő OR = 3,16-ra (48%-os növekedés) növelte. Hasonlóképpen, a trazodon esetében ez OR = 1,51-ről OR = 1,97-re (30%-os növekedés) növekedést eredményezett. Ezek az eredmények egyértelműen azt mutatják, hogy mind az amitriptilin, mind a trazodon esetében jelentősen megnő az átlagos kezelési válasz, ha kétkarú vizsgálatban placebóval hasonlították össze őket, feltehetően azért, mert a placebo-kar bevonásával az eredményt értékelőknek sokkal könnyebb kimutatni, hogy mely résztvevők kapták a vizsgált gyógyszert, mint egy aktívan kontrollált vizsgálatban.
Azzal a hipotézisünkkel összhangban, hogy a régebbi gyógyszerekkel végzett vizsgálatokban az eredményértékelők elvakításának feloldása torzítja az átlagos gyógyszer-placebo különbséget, a placeboválasz metaanalízise azt mutatta, hogy 2005-ben az eredményértékelők által értékelt átlagos placeboválasz több mint kétszer nagyobb volt, mint az 1980-as placeboválasz. A betegek önértékelésében azonban nem találtunk időbeli változást, ami ismét megerősíti a fentiekben részletezett megállapításainkat, miszerint az eredményértékelők másként értékelik a gyógyszer-placebo különbségeket, mint amit a betegek személyesen érzékelnek. Azt is fontos hangsúlyozni, hogy míg a placeboválasz jelentősen megnőtt az 1980-as években , körülbelül 1991 óta az átlagos placeboválasz nagyjából állandó maradt 35-40% körül, ha figyelembe vesszük a vizsgálati terv jellemzőinek változásait .
Nem látunk okot feltételezni, hogy az SSRI, SNRI vagy NaSSA antidepresszánsokkal végzett vizsgálatokban nincs elvakítás, bár a torzítás feltehetően kevésbé hangsúlyos, mivel az újabb gyógyszerek jobban tolerálhatók, mint a TCA-k . Például a mirtazapin, amely egyedülálló kettős hatásmechanizmussal rendelkezik, mint noradrenerg és specifikus szerotonerg antidepresszáns , alacsony plazmakoncentrációban a hisztaminreceptorokhoz való affinitása miatt szedáló hatású . Ezt az antihisztamin hatást azonban nagyobb dózisokban a fokozott noradrenerg transzmisszió ellensúlyozza, ami csökkenti a szedáló hatást . A mirtazapin továbbá úgy tekinthető, hogy az antikolinerg vagy szerotoninnal kapcsolatos, más antidepresszánsokkal gyakran társuló mellékhatások (például szexuális diszfunkció, hányinger stb.) kockázata alacsonyabb, még az SSRI-knél is alacsonyabb, és más antidepresszánsokkal együtt szedve valóban javíthat bizonyos mellékhatásokat .
Mindamellett az új generációs antidepresszánsok is okoznak mellékhatásokat , ezért a mellékhatások miatti lemorzsolódás aránya magasabb az új generációs antidepresszánsok esetében, mint a placebónál (de természetesen még mindig alacsonyabb, mint a régebbi antidepresszánsok lemorzsolódási aránya) . A tapasztalt klinikusok így még mindig képesek lehetnek helyesen megtippelni, hogy egy résztvevő placebót vagy aktív kezelést kap. Ezzel összhangban a Hypericum Depression Trial újraelemzésében Chen és munkatársai kimutatták, hogy a klinikusok jobban megtippelték a placebót, mint a sertralint vagy a hypericumot. Ezenkívül a mellékhatások kifejezettebbek voltak azoknál a résztvevőknél, akiknél a klinikusok aktív kezelést tippeltek (ami a mellékhatások miatti elvakítottságot jelzi), és az aktív kezelésre kapott javulás a placebóhoz képest nagyobb volt, ha a klinikusok aktív kezelést tippeltek. Ezért azt sugalljuk, hogy a vakítás feloldásának torzítása az újabb antidepresszánsokkal végzett vizsgálatokban is probléma, bár valószínűleg kevésbé kifejezett, mint a rosszabbul tolerált régebbi antidepresszánsokkal végzett vizsgálatokban.
Végezetül fontos megjegyezni, hogy elemzésünk nem zárhatja ki teljesen az alternatív magyarázatokat. Például a vakítás feloldása helyett egy másik ok lehet a vizsgálati protokollok idővel történő átalakulása. Hogy csak egy példát említsünk, az antidepresszáns vizsgálatok be- és kizárási kritériumai idővel egyre szigorúbbá váltak, ami azt jelenti, hogy a vizsgálatok résztvevői egyre kevésbé reprezentatívak . Bár a vizsgálat évének ellenőrzése minden bizonnyal részben csökkenti ezt a zavaró hatást, teljesen nem tudja megszüntetni. Hipotézisünk megerősítéséhez előzetesen regisztrált prospektív vizsgálatra van szükség. Tekintettel arra, hogy a mellékhatások, amelyek a kimenetelértékelő számára még akkor is megfigyelhetők, ha a beteg nem számol be róluk (pl, szájszárazság, remegés, álmosság, szomnolencia) feltehetően azok, amelyek az elvakítottságot okozzák, érdemes lenne megvizsgálni, hogy ezek a specifikus mellékhatások (a kevésbé észlelhető mellékhatásokhoz képest, mint például a szexuális diszfunkció és az étvágytalanság) vezetnek-e a kapott kezelés helyes azonosításához, és hogy negatívan korrelálnak-e a placebókarban a depresszió értékelésével.
Vizsgálatunk fő következtetése, hogy az elvakítottságot az antidepresszáns vizsgálatokban rendszeresen értékelni és jelenteni kell. Ez lehetővé tenné a vakítás nélküli hatások statisztikai ellenőrzését, és lehetőség nyílna a fentiekben részletezett megerősítő vizsgálat elvégzésére is. Ha hipotézisünk igaz, az azt jelentené, hogy az inert placebók rossz kontrollt jelentenek, és ezért az aktív placebók használatát újra kellene gondolni. Egy másik következmény az lenne, hogy az NMA-n alapuló hatékonysági rangsorokat óvatosan kell értelmezni.
Korlátozások
A jelen elemzés korlátja, hogy nem írásos protokollon alapult, hanem csupán Naudet és munkatársai megállapításait követte .
A jelen adatsorban rejlő másik korlátozás, hogy a placebók csak a megfelelő antidepresszánsokkal való összehasonlításuk alapján értelmezhetők, amelyekhez a hálózatban kapcsolódnak. Itt az egyszeres összehasonlítású placebókra összpontosítottunk, mivel a kettős összehasonlítású placebók nehezen értelmezhetők, ezért csak a kiegészítésben mutatjuk be őket. Ezért nem szabad elfelejteni, hogy a kettős összehasonlítást is tartalmazó vizsgálatok 24%-át nem vontuk be a jelen értelmezésbe.
Egy másik korlátozás az ebben a speciális placebo NMA-ban összefoglalt bizonyítékokat érinti, mivel a placebók közötti összes összehasonlítás csak közvetett bizonyítékon alapul, és nem a közvetlen és közvetett összehasonlítások keverékén, mint a legtöbb antidepresszáns esetében; bár a vegyes kezelési összehasonlításokban a bizonyítékok egy jelentős része gyakran szintén közvetett bizonyítékon alapul . A konzisztenciahipotézis, amely feltételezi, hogy a közvetlen és közvetett összehasonlítások közötti hatások azonosak, ezért nem igazolható. Bár ebben a placebo-kontextusban lehetetlen ellenőrizni ezt a hipotézist, nem lehetünk biztosak az összehasonlítások érvényességében, figyelembe véve, hogy a közvetett összehasonlítások nem biztos, hogy robusztusak és hajlamosak a hatások vibrálására .
A módszertani korlát a jelen NMA-ban a multiplicitás problémája. A standard NMA-modellek általában nem veszik figyelembe a többszörös összehasonlításokat a relatív kezelési hatások becslésénél, ami a relatív kezelési hatásokra vonatkozó túlzott és túlzottan magabiztos kijelentésekhez vezethet. A jelen elemzés ezért a Bayes-közelítést alkalmazta az Efthimiou és White által leírt probléma csökkentése érdekében, ahol a kezelési hatásokat felcserélhetőnek modellezik, és így a becsléseket a nagy értékektől távolabb zsugorítják.
Az általánosabb korlátozás a hasonlósági hipotézisre való támaszkodás, amely feltételezi, hogy minden vizsgálat eléggé hasonló ahhoz, hogy összevonható legyen. Cipriani és munkatársai érvényesnek tartották ezt a hipotézist, de ettől függetlenül néhány nem mért jellemző befolyásolhatta a mi eredményeinket, mint például a járó- és fekvőbetegek közötti különbségek vagy a depresszió súlyosságának bármely más surrogátuma a vizsgálatba való belépéskor.