Két gyógyszer egyesíti erőit a COVID-19 ellen

egy fehér gömb két fele nem egészen alkot egy egészet, a háttérben a COVID-19 vírus művészi képeivel
Két, évekkel ezelőtt kifejlesztett gyógyszer közös célpontja a COVID-19 elleni küzdelem. (Kép: Adobe Stock/Illusztráció: Sebastian Stankiewicz, Boston Children’s)

Két gyógyszer, köztük a Boston Children’s Hospital kutatója által kifejlesztett egyik, gátolja a COVID-19-et okozó SARS-CoV-2 vírust emberi sejteken végzett tesztekben. Mindkét gyógyszer, a vacuolin-1 és az eredetileg évekkel ezelőtt kifejlesztett apilimod egy PIKfyve-kináz nevű nagy enzimet vesz célba. Ezt a vizsgálatot megelőzően keveset lehetett tudni ennek az enzimnek a COVID-19 fertőzésben betöltött szerepéről. A felfedezés részleteit a PNAS folyóiratban megjelent tanulmány tartalmazza.

A legfontosabb tudnivalók
– A vacuolin-1 és az apilimod már létező gyógyszerekkel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy igen hatékonyak a SARS-CoV-2 fertőzés megelőzésében emberi sejtekben.
– Mindkét gyógyszer a PIKfyve kináz enzimet veszi célba, ami a COVID-19 terápiák lehetséges új célpontját jelenti.
Tomas Kirchhausen fotó
Tomas Kirchhausen

“Eredményeink azt mutatják, hogy a SARS-CoV-2 elleni kis molekulájú vírusellenes szerek révén e kináz célba juttatása hatékony stratégia lehet a COVID-19 progressziójának vagy súlyosságának mérséklésére,” – mondta a szerző, Tomas Kirchhausen, PhD, a bostoni gyermekklinika sejt- és molekuláris orvostudományi programjának munkatársa, aki felfedezte a vacuolin-1-et. Az apilimodot nem Kirchhausen, hanem a LAM Therapeutics nevű cég fejlesztette ki.

Régebbi vizsgálatok hatékonyságot mutattak az Ebola ellen

Amikor Kirchhausen 16 évvel ezelőtt felfedezte a vacuolin-1-et, publikált egy tanulmányt, amelyben leírta, hogy mit csinál a különböző sejttípusokban. Néhány évvel később Kirchhausen hosszú együttműködést kezdett a Harvard Medical School munkatársaival a Transzlációs Kutatási Kiválósági Központban (CETR), amely az újonnan megjelenő vírusok elleni kis molekulákkal foglalkozik. Kimutatták, hogy a vacuolin-1 és az apilimod, amelyek hasonló kémiai felépítésűek, egyaránt hatékony gátlók az Ebola-vírus ellen. Eredményeiket akkoriban nem publikálták.

Mindkét gyógyszer megakadályozza a SARS-CoV-2 fertőzést a sejtekben

Amikor a COVID-19 március elején keményen elkezdte sújtani az Egyesült Államokat, Kirchhausen laboratóriuma a bostoni gyermekklinikán leállt, mint a legtöbb más az országban. Mielőtt végleg lekapcsolta volna a villanyt, eszébe jutott a vacuolin-1 Ebola elleni hatékonysága, valamint az, hogy az Ebola-vírus és az olyan koronavírusok, mint a SARS-CoV-2 sejtbe jutásának kinetikája hasonló.

Sean Whalen, PhD fotó
Sean Whelan

Kirchhausen felkereste Sean Whelant, PhD-t, aki a HMS CETR-csoportjának tagja volt, de azóta a Washington Egyetemre költözött. A duó együtt végzett sejtbiológiai vizsgálatokat SARS-CoV-2 vírussal Whelan laboratóriumában a Washington Egyetemen.

“Egy héten belül tudtuk, hogy az apilimod rendkívül jól működik a SARS-CoV-2 fertőzés megelőzésében emberi sejtekben a laboratóriumban” – mondja Kirchhausen, aki először/elsőként 2020 áprilisában publikálta ezt a felfedezést a BioRxiv pre-print weboldalon.

Ez a közlemény az apilimod Ebola és SARS-CoV-2 elleni hatékonyságának áttekintését is tartalmazta. “Azt találtuk, hogy az apilimodhoz hasonlóan a Vacuolin-1 is nagyon erős gátlója a vírusfertőzésnek a laboratóriumban” – teszi hozzá Kirchhausen.

mikroszkópos felvételek két sejtcsoportról. A bal oldali piros színű sejtek Ebolával fertőzött emberi sejtek apilimod-kezelés nélkül; a jobb oldali zöld színű sejtek apilimoddal kezelt, nem fertőzött sejtek
A Kirchhausen/Whelan-csoport megállapította, hogy az apilimod megakadályozta az emberi sejtek SARS-CoV-2 vírussal való fertőzését. (Kép: Tomas Kirchhausen)

Váratlan egybeesésként egy nem kapcsolódó csoport egy kapcsolódó tanulmányt tett közzé. A kutatók 12 000 klinikai stádiumban lévő vagy az FDA által jóváhagyott kismolekula szűrése során azt találták, hogy az apilimod az egyik legjobb SARS-CoV-2 vírusszaporodást gátló gyógyszer. Ez a cikk azóta a Nature-ben jelent meg.

Vacuolin-1 és apilimod egyesítik erőiket a COVID-19 ellen

Az apilimod párhuzamos fejlesztése végül az AI Therapeuticsnál kötött ki, miután az I. és II. fázisú klinikai vizsgálatokban nem mutatott semmilyen előnyt az autoimmun betegségek kezelésére, eredeti céljára. Bár ezek a vizsgálatok nem voltak sikeresek, az apilimod klinikai tesztelése 700 egészséges önkéntes és betegen azt mutatta, hogy még akkor sem okozott jelentős mellékhatásokat, ha a betegeknek több mint egy éven át nagy dózisban adták.

Miután Kirchhausen tanulmánya áprilisban megjelent a BioRxiv-on, az AI Therapeutics és Kirchhausen egyesítette erőfeszítéseit a COVID-19 ellen. Kirchhausen tanulmányának néhány adatát, valamint a mások által végzett gyógyszerszűrésekből származó információkat felhasználva az AI Therapeutics megkapta az FDA engedélyét az apilimod COVID-19 elleni vizsgálatára, hogy kiderüljön, csökkenti-e a betegség súlyosságát.

Apilimod most a COVID-19 vizsgálatban

Július végén az AI Therapeutics bejelentette egy új, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot az apilimoddal (a vizsgálatban LAM-002 néven ismert). A vizsgálat az apilimod biztonságosságát, tolerálhatóságát és a vírusmennyiség csökkentésének hatékonyságát vizsgálja mintegy 142, igazoltan korai kezdetű COVID-19 betegségben szenvedő betegnél.

A jövőre nézve Kirchhausen reméli, hogy a PIKfyve kinázgátló mellett adható más gyógyszereket is azonosítani tud. “Talán egy gyulladáscsökkentő, vagy más olyan gyógyszerek, amelyek a vírust a sejtbe jutáshoz aktiváló proteázokat célozzák, amellett, hogy a vírus terheltségét csökkentik, mint a mi gyógyszerünk” – mondja.”

Sean Whelan a Washington Egyetemről a cikk társszerzője. Yuan-Lin Kang és Yi-ying Chou a bostoni gyermekklinikáról társszerzők. Továbbá Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen és Michael Diamond a Washington Egyetemről; valamint Timothy K. Soh és David Cureton a Harvard Medical Schoolról.

Bővebben a COVID-19 kutatásról a bostoni gyermekklinikán